Systémová absorpce adrenalinu po topické aplikaci na nosní sliznici

Cíl studie:
Cílem práce je změřit hladiny systémově absorbovaného adrenalinu při jeho místní (topické) aplikaci u operací nosu.

Typ studie:
Prospektivní studie.

Název a sídlo pracoviště:
ORL klinika FNsP Ostrava, ORL oddělení Nemocnice ve Frýdku-Místku

Materiál a metoda:
Prospektivně byl hodnocen soubor pacientů, u kterých byl při operaci nosu v celkové anestezii topicky aplikován adrenalin na nosní sliznici. Po uvedení do celkové anestezie odebrána venózní krev ke stanovení “bazální” hladiny adrenalinu. Následně byl topicky (na tamponech) aplikován adrenalin v ředění 1:10 000. V 3., 5., 7., 10., 13., 15. minutě po aplikaci byly provedeny odběry venózní krve ke stanovení hladin adrenalinu. Tyto hladiny byly porovnány s hladinou adrenalinu před aplikací. Byla sledována klinická odpověď na podaný adrenalin (TK, tepová frekvence).

Výsledky:
Bylo vyšetřeno 7 pacientů (4 muži a 3 ženy) o průměrném věku 29 let (nejstaršímu bylo 37 let, nejmladšímu 20 let). Po topické aplikaci adrenalinu došlo ke statisticky významnému zvýšení hladin adrenalinu v 5., 10. a 13. minutě (maximum 121 ng/l v 5. minutě) s následným poklesem k bazálním hodnotám v 15. minutě. Nebyly pozorovány statisticky významné změny TK. Byl zjištěn statisticky významný pokles tepové frekvence.

Závěr:
Po topické aplikaci adrenalinu 1:10 000 na nosní sliznici dochází k jeho systémovému vstřebávání. Množství adrenalinu, které se vstřebá, je poměrně malé, hladiny adrenalinu ve venózní krvi dosahují méně než dvojnásobku bazální hladiny. Po topické aplikaci adrenalinu 1:10 000 nebyly pozorovány změny TK, byl zjištěn pokles tepové frekvence, což si vysvětlujeme účinkem anestetik užitých k vedení celkové anestezie.

Klíčová slova:
adrenalin, topická aplikace, systémová absorpce.

ÚVOD

Slizniční krvácení během endonazálních operací je nejčastější „komplikací”, která znesnadňuje průběh operace. Intenzita krvácení je ovlivňována řadou faktorů - celkovým stavem pacienta (hypertenze, koagulační poměry), způsobem vedení anestezie (snížení tlaku během anestezie), operační technikou a zručností operatéra. Snaha předejít krvácení a snížit intenzitu krvácení během operací vede k standardnímu používání vazokonstrikčních látek, nejčastěji pak adrenalinu a kokainu (4, 12, 14, 16, 19, 23).

Nosní sliznice je nadána poměrně značnou vstřebávací schopností, takže při místním podání adrenalinu, topicky či injekční infiltrací dochází k jeho  systémové absorpci (1, 10). Použití adrenalinu tak může být provázeno vážnými  místními (poruchy vizu)  i systémovými komplikacemi (hypertenze, hypotenze, tachykardie, bradykardie, fibrilace a jiné arytmie) (6, 7, 9, 12, 14, 16, 21).

Obavy z komplikací souvisejícími s použitím adrenalinu bývají důvodem rozporů mezi operatéry, kteří adrenalin použít chtějí, a anesteziology, kteří se obávají jeho systémových účinků. Zvýšená opatrnost je jistě na místě a vždy je třeba zvážit rizika použití adrenalinu proti benefitu jeho použití (8).

V otorinolaryngologii je adrenalin používán jako vazokonstrikční látka k omezení peroperačního krvácení, k vazokonstrikci při lokální anestezii a k dekongesci sliznic.

Adrenalin stimuluje α-adrenergní a ß-adrenergní receptory v závislosti na podané dávce (12).

Z anesteziologického hlediska jsou důležité především stimulující kardiální účinky adrenalinu: zvýšení kontraktility, frekvence a zvýšení rychlosti převodu vzruchu v síních.

Endogenní adrenalin je secernován v dřeni nadledvin, hladina volného adrenalinu je normálně asi 30 ng/l (0,16 nmol/l). Katecholaminy mají v cirkulaci poločas asi 2 minuty, z největší míry jsou metoxylovány a hydroxylovány na vanilmandlovou kyselinu. Prahem pro zjistitelnou klinickou reakci na zvýšení hladiny adrenalinu je asi 50 ng/l, tedy asi dvojnásobek klidové hodnoty (graf 1) (7).

Systémovou absorpci adrenalinu ovlivňuje řada faktorů - způsob podání, koncentrace podaného adrenalinu, celkové množství podaného adrenalinu a stav nosní sliznice.

Reaktivita pacienta na absorbovaný adrenalin je ovlivněna celkovým stavem organismu, přidruženými onemocnění a  způsobem vedení anestezie. 

Dostatečné monitorování pacientů minimalizuje rizika komplikací při aplikaci adrenalinu (10). Dalším předpokladem minimalizace systémových účinků adrenalinu je dostatečná hloubka anestezie, kdy nejsou známky vegetativní nestability (9, 14). Pro sledování funkce mozku a hloubky útlumu mozkové aktivity během anestezie je možné použít měření tzv. bispektrálního indexu (BIS), který zatím není při operacích standardně užíván. BIS spojuje různé signály a parametry kontinuálně měnícího se signálu EEG snímaného z elektrody umístěné na čele do jedné proměnné hodnoty. Výsledkem softwarového zpracování signálu je bezrozměrné číslo na stupnici od 0 do 100, kdy hodnota 100 odpovídá plnému vědomí, 83-93 počínající amnézii, 80-65 úrovni sedace, 65-40 střední až hluboké anestezii, pod 40 koma a 0 při izoelektrickém záznamu z mozkové kůry. Za optimální pásmo pro hloubku chirurgické anestezie jsou považovány hodnoty 40-60 (14).

Cílem práce je zjištění, jaké množství adrenalinu se po jeho topické aplikaci (na tamponech) do nosu vstřebá do organismu. 

METODIKA

U pacientů podstupujících operace nosu v celkové anestezii byla po uvedení do celkové anestezie odebrána venózní krev ke stanovení „bazální” hladiny adrenalinu ve venózní krvi.  Následně byl topicky aplikován adrenalin v ředění 1:10 000. V přesně stanoveném čase po aplikaci adrenalinu byly provedeny odběry venózní krve ke stanovení hladiny adrenalinu v systémovém oběhu. Tyto hladiny byly porovnány s  hladinou adrenalinu před aplikací. Byla sledována klinická odpověď na podaný adrenalin (TK, pulz). Všechny operace byly  provedeny jedním operatérem, byla standardizována předoperační příprava i příprava pacienta na operačním sále. Na vedení anestezie se podíleli dva anesteziologové, anestezie byla vedena jednotným způsobem.

Výběr pacientů

Do studie byli zařazeni pacienti podstupující operace nosu v celkové anestezii, u kterých je adrenalin standardně  aplikován (septoplastika, septorinoplastika). Zařazeni byli pacienti s klasifikací ASA I a II. Všichni pacienti vstoupili do studie dobrovolně a byli plně informováni o cílech studie.

Premedikace, anestezie, monitorování

Pacienti byli premedikováni (Diazepam 5 mg a Dipidolor 15 mg) hodinu před operací. Předoperačně nebyly aplikovány anemizační kapky k vazokonstrikci cév nosní sliznice.

Po uložení na operační stůl byly zavedeny  kanyly do kubitálních žil obou horních končetin  (jedna k standardnímu podávání léků, druhá k provádění odběrů). Na čelo byla přiložena  elektroda ke snímání EEG (BIS) k monitoraci hloubky anestezie.

Pacienti byli standardním způsobem uvedeni do anestezie (O₂ + N₂O, Isofluran, Sufenta, Thiopental, Tracrium), zaintubováni, polohováni. Během celkové anestezie byla prováděna monitorace EKG, pulzu, EEG (BIS), TK v pravidelných intervalech a v době odběrů. K anestezii bylo užito narkotizačního přístroje Cato firmy Dragger. TK, pulz a EKG byly monitorovány přístroji Eagle 3000 (firma Marquette) nebo monitorem Vitara (Dragger).

Topická aplikace adrenalinu

Aplikovaný adrenalin byl připraven v lékárně v den použití v ředění 1:10 000 (v 6 ml anestetika je 0,6 mg adrenalinu).

K topické aplikaci byly použity tampony Neuro-Tupf 25x25 mm firmy Lohmann  Rauscher. Po namočení do roztoku  byly tampony oboustranně zavedeny  do nosní dutiny - celkem 8 tamponů. Tampony byly v nosní dutině ponechány po dobu 15 minut. (Poznámka: do 8 tamponů nasákne cca 6 ml roztoku, vymačkáním z nich uvolníme asi 4 ml.)

Odběr krve

Ke stanovení hladin adrenalinu byly odebírány 4 ml venózní krve. Odběr byl prováděn z jiné kanyly než byly aplikovány léky (před samotným odběrem byl vždy cca 1 ml krve odpuštěn). Operace byla zahájena až po dokončení odběrů (vyloučení stimulace endogenní sekrece katecholaminů).

Po 5 minutách  nerušené celkové anestezie po intubaci byl proveden odběr prvního vzorku venózní krve. Tímto byla zjištěna hladina endogenního adrenalinu (bazální hladina). Ihned poté byly zavedeny do nosní dutiny tampony s adrenalinem.

Po topické aplikaci adrenalinu byly odběry venózní krve provedeny v  3. min., 5. min., 7. min., 10. min., 13. min., 15. min.. Výchozím bodem pro měření času odběrů byl konec aplikace tamponů - čas 0. min. (obr. 1).

Venózní krev byla odebírána do předchlazených zkumavek s EDTA, které byly uloženy do lednice a do dvou hodin po odebrání posledního vzorku byly zkumavky zabalené v nachlazeném gelu transportovány do biochemické laboratoře.

Biochemické zpracování

K biochemickému stanovení adrenalinu metodou ELISA bylo užito kitu firmy DRG Instruments  GmbH Germany. Stanovení probíhalo ve dvou krocích. V prvním kroku byly všechny katecholaminy absorbovány na cis-diol specifickém boronát-afinitním gelu, ze kterého byl extrahován pouze adrenalin, který je následně acylován na acetyladrenalin. Dalším krokem byla enzymatická derivace a přeměna na N-acyl-metanephrin, který pak reagoval s protilátkou, která byla značena alkalickou fosfatázou. Ta po reakci antigen-protilátka vyprodukovala látku, která byla fotometricky zhodnocena a hladina adrenalinu v séru  byla vypočtena v relaci ke kalibrační závislosti.

Statistické zpracování

Za statisticky významné byly považovány hodnoty p<0,05. K srovnání bazálních hodnot a hladin adrenalinu po aplikaci, TK, pulzu i hodnot BIS byl užit párový t-test, hladina významnosti α=0,05. Srovnání hladin adrenalinu ve venózní krvi  podle aplikovaného roztoku v jednotlivých minutách bylo provedeno dvouvýběrovým t-testem, hladina významnosti α=0,05. 

VÝSLEDKY

Bylo vyšetřeno 7 pacientů (4 muži a 3 ženy) o průměrném věku 29 let (nejstaršímu bylo  37 let, nejmladšímu 20 let). Během celkové anestezie byli všichni pacienti monitorováni přístrojem BIS. Mezi jednotlivými pacienty a mezi jednotlivými časovými obdobími anestezie daných pacientů  nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v hodnotách BIS.

Po topické aplikaci adrenalinu 1:10 000 došlo ke zvýšení hladin adrenalinu ve venózní krvi ve 3., 5., 7., 10. i 13. minutě s následným poklesem k bazálním hodnotám v 15. minutě (graf 2).

Hladiny adrenalinu se statisticky významně neliší od bazálních hodnot ve 3., 7. a 15. minutě, statisticky významně vyšší jsou v 5., 10. a 13. minutě, přičemž tyto výkyvy jsou pravděpodobně způsobeny malým počtem vyšetřených pacientů.

Nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi systolickým bazálním tlakem a po aplikaci adrenalinu (graf 3). Po topické aplikaci adrenalinu nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly  mezi diastolickým bazálním tlakem a po aplikaci adrenalinu (graf 4).

Po topické aplikaci adrenalinu byl pozorován statisticky významný pokles tepové frekvence ve 3., 5., 7., 10., 13. i 15. minutě ve srovnání s bazální tepovou frekvencí (graf 5).

DISKUSE

Hemostáza a dobrá přehlednost operačního pole je jedním ze základních podmínek úspěšného provedení  jakékoliv operace. V oblasti nosu a VDN, která je bohatě prokrvena a možnosti hemostázy jsou limitované, je ke snížení peroperačního krvácení a zvýšení přehlednosti operačního pole obvyklé profylaktické užívání vazokonstrikčních látek (22).

V minulosti, kdy byla většina operací prováděna v místní anestezii, byl k vazokonstrikci a anestezii často používán kokain (4, 11, 16, 18). Dnes je nejčastěji užívanou vazokonstrikční látkou adrenalin (13, 19). Dekongesce a vazokonstrikce po aplikaci adrenalinu  je výsledkem jeho přímého působení na  α-adrenergní receptory (2).

Přestože je užívání adrenalinu na řadě pracovišť zcela rutinní, na některých pracovištích je stále, především anesteziology, jeho užívání omezováno a zpochybňováno z důvodů nežádoucích účinků a možných komplikací, a to zejména po jeho injekční aplikaci.

Nejčastěji jsou pozorovány nežádoucí účinky na kardiovaskulární systém (hypotenze, hypertenze, tachykardie). Možnou komplikací však jsou i život ohrožující arytmie (13, 16). Wanamaker popisuje hypertenzní krizi s tachykardií u dvou případů při subkutánním podání při ušních operacích, Cheliach popisuje hypertenzní krizi s následným infarktem myokardu, Savino a Maaranen pozorovali poruchy vizu v důsledku spasmu retinálních cév (8, 17, 21, 25). Zvýšená opatrnost je proto na místě a vždy je třeba zvážit rizika použití adrenalinu proti benefitu jeho použití (8).

Důležitým faktorem, který může zvýšit  nežádoucí účinky lokálně aplikovaného adrenalinu, je předoperační stres. Systémově absorbovaný adrenalin zvyšuje hladiny endogenního adrenalinu a riziko nežádoucí  reakce je vyšší. Např. Demirtas pozoroval tři časová období, kdy je možno během rinoplastik sledovat tachykardii – před úvodem do anestezie, po aplikaci adrenalinu a při provádění laterálních osteotomií. Všichni pacienti, u nichž je předpoklad, že se bude během operace adrenalin aplikovat, by měli být dostatečně premedikováni a v obdobích, v nichž lze očekávat vyšší stresovou reakci, by měla být anestezie co nejhlubší (5).

V naší studii došlo po  topické aplikaci adrenalinu 1:10 000 ke zvýšení hladin adrenalinu v  5., 10. a 13. minutě (maximum 121 ng/l v 5. minutě).  Nebyly pozorovány změny TK. Byl pozorován statisticky významný pokles tepové frekvence, který si vysvětlujeme účinky medikamentů užitých při celkové anestezii a převážením jejich účinků nad účinky adrenalinu. Lze říci, že po topické aplikaci nebyla v našem souboru pozorována klinická reakce na podání adrenalinu, což je v souladu s literárními údaji.  Pro srovnání Van Hasselt pozoroval  zvýšení hladiny adrenalinu na 232 ng/l v 10. minutě po aplikaci 1 ml lidocainu s adrenalinem 1:1000 taktéž bez klinické odpovědi (24).

Zajímavá je otázka poměru absorbovaného adrenalinu z celkového aplikovaného množství. Při topické aplikaci jsme na tamponech do nosní dutiny aplikovali 0,6 mg, do systémového oběhu se absorbovalo cca 0,22 g (vzestup koncentrace o 40 ng/l), což činí cca 1/3000 z aplikovaného množství. Z výše uvedeného vyplývá, že k topické aplikaci je možno použít koncetrovanější roztok s menšími riziky než při injekční aplikaci.

Předpokladem minimalizace rizik při podání adrenalinu je dostatečná hloubka anestezie, která minimalizuje projevy vegetativní nestability (9, 10, 14). Při příliš mělké anestezii může dojít k zvyšování hladin endogenně secernovaných katecholaminů, účinky se mohou společně s exogenně podávanými potencovat a vést k závažným rizikům (5). S nepříliš hlubokou anestezií se někdy setkáváme u některých anesteziologů. Pro potřeby studie byli všichni pacienti během anestezie monitorováni bispektrálním indexem, který umožňoval anesteziologovi lépe kontrolovat a objektivizovat hloubku anestezie. Jednotlivé hodnoty BIS byly sledovány v čase odběrů a následně byly statisticky porovnány mezi jednotlivými skupinami. Nebyl shledán statisticky významný rozdíl mezi hodnotami BIS, a tím byla vyloučena různá hloubka anestezie u různých pacientů.

Je zřejmé, že zásadním předpokladem zamezení nežádoucích systémových účinků adrenalinu je tedy dobrá spolupráce s anesteziologem, založená nejen na použití adekvátních preparátů pro celkovou anestezii, ale i na vzájemné důvěře. Dle současných znalostí by měl být u operací, u kterých předpokládáme místní použití adrenalinu, zcela vyloučen Halotan a preferována by měla být dražší, ale podstatně bezpečnější inhalační anestetika (Sevofluran, Izofluran) nebo anestetika intravenózní (Thiopental, Propofol, Fentanyl), která nepotencují arytmogenní účinek adrenalinu (13, 20). Vedení anestezie v hypotenzi, kdy krvácení je menší, je pak určitým balancováním mezi známými riziky endonazální chirurgie a potenciálními riziky hypotenze (15). Zapomínat by se nemělo i na  správnou polohu pacienta - zvýšená poloha hlavy může rovněž snížit kongesci sliznice  a snížit tak krvácení (15). 

ZÁVĚR

Cílem práce bylo zjistit, zda po topické aplikaci adrenalinu dochází k jeho systémové absorpci a jaká je reakce kardiovaskulárního systému na aplikovaný, resp. systémově absorbovaný adrenalin. Po topické aplikaci došlo ke zvýšení hladin adrenalinu v  5., 10. a 13. minutě (maximum 121 ng/l v 5. minutě), ale nebyly pozorovány změny TK (pokud byl pacient v celkové anestezii, došlo by k tachykardii). Byl pozorován statisticky významný pokles tepové frekvence, který si vysvětlujeme účinky medikamentů užitých při celkové anestezii. I po topické aplikaci adrenalinu na tamponech dochází k jeho systémové absorpci. Význam tohoto zjištění ještě vzrůstá z toho důvodu, že po topické aplikaci na tamponech je obvykle adrenalin aplikován ještě injekční infiltrací sliznice, při které se taktéž adrenalin systémově vstřebává.

Poděkování

Paní  Ing. Haně Tomáškové, Ph.D., děkuji za pomoc při statistickém zpracování výsledků. 

Došlo 24. 11. 2006

MUDr. Petr Matoušek

ORL klinika

Fakultní nemocnice Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava

e-mail: petr.matousek@fnspo.cz