PFAPA syndróm u detí, naša skúsenosť s chirurgickou liečbou – prehľadový článok s kazuistikou

Overview

Problematika periodických horúčkových stavov v detskom veku má širokú diferenciálnu diagnostiku. Spomedzi iných príčin je potrebné myslieť aj na PFAPA syndróm (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome), ktorý je najčastejší zástupca periodických horúčok v detskom veku. V rámci ORL odboru je možná účinná kauzálna liečba tohto syndrómu. V článku sa venujeme prehľadu PFAPA syndrómu v rámci jeho zaradenia do širšej skupiny autoinflamačných ochorení a následne prinášame vlastnú skúsenosť s pacientom s PFAPA syndrómom a efektom chirurgickej liečby, tonzilektómiou a adenotómiou.

Klíčová slova:

PFAPA syndróm – periodické horúčky – Marshallov syndróm – autoinflamačné ochorenia – aftózna stomatitída

Úvod

PFAPA syndróm bol prvýkrát spomenutý v roku 1987, kedy Marshall et al. opísali stav charakterizovaný opakovanými horúčkami u predškolských detí. Pôvodný názov preto znel Marshallov syndróm. Ide o najčastejšie ochorenie spomedzi periodických horúčok v detskom veku. Podľa nórskej štúdie bola stanovená incidencia PFAPA syndrómu 23/100 tis. detí. Pre porovnanie, ide o vyššiu incidenciu, než napr. u juvenilnej idiopatickej artritídy [1].

V súčasnosti používaný názov PFAPA syndróm je akronym vytvorený z hlavných symptómov ochorenia: periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenopathy syndrome. Pri tomto syndróme sa u pacienta periodicky opakuje epizóda horúčky so zápalovou symptomatológiou. Zápalové prejavy nemajú infekčnú, ani autoimunitnú etiopatogenézu a vznikajú bez zrejmej vyvolávajúcej príčiny. Patofyziologický mechanizmus nie je ešte úplne objasnený. Predpokladá sa multifaktoriálny pôvod. Za neadekvátnu epizodickú spontánnu aktiváciu prozápalových procesov môže zodpovedať oneskorenie dozrievania regulácie zápalovej odpovede [2] v nezrelom imunitnom systéme dieťaťa, s možnou akcentáciou procesu v prítomnosti mikrobiálnej flóry v lymfatickom tkanive krčných mandlí [3]. Túto hypotézu nepriamo podporujú aj práce, ktoré reportujú vplyv epigenetických zmien chronickej mikrobiálnej perzistencie na zmeny regulácie imunitného systému [4, 5]. Iní autori doložili mutáciu génu CARD8 [6]. Anamnesticky býva potvrdený aj rodinný výskyt.

Vzhľadom k patofyziológii ochorenia, PFAPA syndróm patrí medzi autoinflamačné ochorenia (AIO).

AIO predstavujú skupinu ochorení prejavujúcich sa opakovanými atakmi neprovokovaného, neinfekčného zápalu, s rekurentnou horúčkou, s rôznou systémovou aj orgánovou symptomatológiou [7]. Tieto ochorenia svojimi klinickými a laboratórnymi prejavmi môžu pripomínať infekčné, alebo autoimunitné choroby, alebo môžu mať črty typické pre alergické ochorenia (reakcia na vonkajší podnet, napr. chlad), ale nedá sa u nich dokázať ani infekcia, ani prítomnosť autoprotilátok, antigén špecifických T-lymfocytov alebo IgE mediovaného zápalu [8]. S pribúdajúcimi poznatkami o patofyziologických mechanizmoch sa skupina AIO postupne rozrastá do širokého spektra ochorení, s viacerými klasifikáciami.

Podľa dominantných príznakov je možné delenie AIO [9]:

• hereditárne syndrómy periodických horúčok – monogénové periodické horúčky (FMF – familiárna stredomorská horúčka, TRAPS – periodický syndróm asociovaný s TNF receptorom, hyper IgD syndróm – deficiencia mevalonátkinázy, kryopyrinopatie) a multifaktoriálne podmienený PFAPA syndróm;
• idiopatické febrilné syndrómy (napr. Stillova choroba, Schnitzlerovej syndrom);
• granulomatózne ochorenia (napr. Blauov syndrom, Crohnova choroba);
• pyogénne choroby (napr. PAPA syndróm – pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne);
• autoinflamačné ochorenia kože a kostí (napr. chronická rekurentná multifokálna osteomyelitída, SAPHO syndróm – synovitis, acne, pustulosis, hyerostosis and osteitis);
• metabolické ochorenia (napr. dna, diabetes mellitus 2. typu);
• komplementopatie (napr. atypický hemolyticko-uremický syndrom);
• vaskulitické syndrómy (napr. Behcetova choroba);
• syndróm aktivovaných makrofágov.

 

Etiopatogenéza

Doteraz nebola jednoznačne stanovená etiopatogenéza PFAPA syndrómu. Na rozdiel od autoimunitných ochorení tu neparticipujú autoprotilátky, ani antigén-špecifické T-lymfocyty [2].

Cytokínový profil pri PFAPA syndróme vykazuje zvýšenú aktivitu subpopulácie Th1 lymfocytov, ktorá vedie k nepretržitému zápalu a zníženej protizápalovej reakcii Th2 lymfocytov [10]. Hlavný cytokín subpopulácie Th1 lymfocytov IFNg môže byť zodpovedný za potlačenie konkurenčnej produkcie Th2 lymfocytov – cytokínov IL-4 a IL-10, čo ďalej potencuje aktivitu Th1 lymfocytov. Na tejto úrovni sa potom v liečbe môže priaznivo uplatniť supresívny vplyv ketotifénu, s potlačením autoinflamačných mechanizmov.

Podľa výsledkov porovnávacej štúdie, v oblasti krčných tonzíl u detí s PFAPA syndrómom a u kontrolnej skupiny detí je prítomné iné druhové zloženie mikroflóry [11], čo môže vysvetliť kuratívny efekt tonzilektómie v zmysle defokizácie.

Tiež sa zvažuje súvis s epigenetickými zmenami. Pri dlhotrvajúcej prítomnosti niektorých patogénnych baktérií a vírusov môže dôjsť v hostiteľských bunkách k chemickým zmenám, napr. metylácii DNA molekúl a modifikácii histónu. Následne dochádza k zmenám v génovej transkripcii, čo sa prejaví vznikom niektorých ochorení, vrátane onkologických [4] a tiež dlhotrvajúcimi zmenami regulácie imunitných mechanizmov [5]. Tieto procesy génovej regulácie môžu hrať významnú úlohu u chronických ochorení s mikrobiálnou perzistenciou.

Pre pozitívnu rodinnú anamnézu u cca 25 % detských pacientov (podobné ťažkosti u rodičov, či súrodencov v detskom veku) sa uvažuje o kombinácii viacerých genetických faktorov, spolu s pôsobením podnetov vonkajšieho prostredia. Hoci už bola opísaná mutácia v konkrétnom géne CARD8 v súvislosti s týmto syndrómom [6,8], predpokladá sa skôr multigénová podmienenosť.

Manthiram et al. v roku 2020 poukázali na genetickú podobnosť PFAPA syndrómu s recidivujúcou aftóznou stomatitídou a Behcetovou chorobou a zaradili ich do skupiny „poruchy Behcetovho spektra“ [12]. Odlišnosť fenotypov týchto porúch odvodili od rôznych HLA tried.

 

Symptomatológia PFAPA syndrómu

Najčastejšie sa s ním stretávame u predškolských detí s typickým nástupom ťažkostí vo veku 2–4 roky, viac u chlapcov. Klinické prejavy zahŕňajú epizódy rekurentných horúčok (nad 39 °C) spolu s lokálnymi a nešpecifickými zápalovými prejavmi (faryngitída, aftózna stomatitída, bolesť hlavy, bolesť brucha, svalov, nauzea, vracanie, hnačka, bolesti kĺbov, kožný výsev, krčná lymfonodopatia). Epizódy sú uniformné, v trvaní 3–7 dní, opakujúce sa v pravidelnom intervale 3–8 týždňov. V medziobdobí sú typické asymptomatické intervaly, kedy dieťa dobre prospieva. Tonzilofaryngitída je spojená s negatívnym kultivačným nálezom, niekedy môže imitovať aj lakunárnu tonzilitídu, ktorá môže byť mylne preliečovaná ATB. Aftózna stomatitída býva asi u polovice detí, s pridruženým sťaženým príjmom potravy pre bolestivosť. Krčná lymfonoditída je prítomná počas epizódy, ale submandibulárne lymfatické uzliny pod uhlom sánky môžu byť mierne zväčšené a hmatné aj mimo horúčok [7, 13–15].

 

Diagnostika PFAPA syndrómu

Diagnóza sa stanovuje na základe typickej osobnej a event. aj rodinnej anamnézy a po vylúčení iných príčin periodických horúčkových stavov (cyklická neutropénia, monogénové periodické horúčky, infekcie, imunodeficity, hematoonkologické ochorenia…).

V rámci rodinnej anamnézy je podstatná informácia o výskyte aftóznej stomatitídy a/alebo tonzilektómie u rodičov pacienta v detskom veku. Dôležitou informáciou je celkové prospievanie dieťaťa a absencia ťažkostí v medziepizódovom období, na rozdiel od iných foriem periodických horúčok.

V laboratórnych nálezoch býva nešpecifická elevácia zápalových markerov (CRP, sérového amyloidu) [16]. Kortikoidný test býva pozitívny, t. j. po podaní prednizónu v dávke 0,5–2 mg/kg hmotnosti horúčka klesne. Naopak po nesteroidných antipyretikách horúčka neustupuje. Často nesprávne ordinovaná ATB liečba je bez očakávaného efektu.

Nižšie sú uvedené modifikované Marshallove kritériá, alebo tiež diagnostické kritériá podľa Oliveira – vhodné pre orientačnú prvú diagnostiku a následne uvádzame neskoršie stanovené a exaktnejšie kritériá podľa Amarilyo et al. [15, 17].

Diagnostické kritériá PFAPA sy. u detí podľa Oliveira et al. sú uvedené v tab. 1 [14].

Diagnostické kritériá PFAPA syndrómu podľa CARRA PFAPA working group 2020, Amarilyo et al. [17]; pre pozitívnu diagnózu je potrebné splnenie všetkých, inklúznych, aj exklúznych kritérií (tab. 2).

 

Diferenciálna diagnostika

Opakované horúčkové ochorenia u detí môžu byť infekčného pôvodu (napr. malária), alebo neinfekčné. Z neinfekčných ochorení môže ísť o cyklickú neutropéniu, ktorá má veľmi podobný klinický obraz ako PFAPA syndróm, a preto je zahrnutá do exklúznych diagnostických kritérií. K ďalším periodickým horúčkovým a zápalovým stavom patria monogénové periodické horúčky a ďalšie ochorenia, ako napr. sterilné pyogénne zápalové choroby a granulomatózne zápaly (Crohnova choroba so skorým začiatkom) [15], avšak tu absentuje typická symptomatológia v ORL oblasti.

Cyklická neutropénia má na rozdiel od PFAPA syndrómu odlišnú etiopatogenézu. Ide o cyklické kolísanie aktivity myelopoézy v 21-dňových cykloch, s kritickým znížením počtu neutrofilov pod 500 buniek/ml [18]. Má AD genetický prenos, genetické vyšetrenie potvrdí mutáciu v géne ELANE, ktorý je lokalizovaný na chromozóme 19 p13.3 a ktorý kóduje elastázu neutrofilov [19]. Toto ochorenie sa manifestuje od 1. roku života, s recidivujúcimi epizódami horúčok, aftóznej stomatitídy, faryngitídy a kožných bakteriálnych infekcií.

Genetické vyšetrenie pri PFAPA syndróme síce nemá špecifický diagnostický výstup, avšak môže byť prínosné v rámci diferenciálnej diagnostiky na vylúčenie monogénových periodických horúčok a cyklickej neutropénie [15].

Pri diferenciálnej diagnostike rekurentnej aftóznej stomatitídy v klinickom obraze pacienta prichádzajú do úvahy RAS – teda samostatná nozologická jednotka rekurentná aftózna stomatitída (asociovaná s HLA antigénmi a/alebo malnutričným nedostatkom železa, kyseliny listovej, vit. B12), ďalej primárna herpetická gingivostomatitída (primoinfekcia HSV1) a herpangína (Coxsackie vírusy sk. A).

 

Liečba PFAPA syndrómu

Prinášame prehľad liečby PFAPA syndrómu podľa CARRA (Childhood arthritis and rheumatology research alliance) PFAPA work group 2020 [17].

Terapeutický postup má 4 ramená. Zmena liečebného ramena sa odporúča v prípade nedostatočnej odpovede v priebehu 3 mesiacov, alebo 3 febrilných epizód (tab. 3).

Zlepšenie stavu je možné aj liečbou ketotifenom, v dávke 1 mg 2× denne. Podľa citovanej práce, pri tejto liečbe došlo u konkrétneho pacienta k významnému predĺženiu intervalu zápalových epizód až na 3 mesiace, z pôvodných 2–4 týždňov. Po vysadení liečby nastala rekurencia epizód v pôvodnej frekvencii [10].

S prihliadnutím na popisované epigenetické vplyvy chronickej perzistencie patologických baktérií v oblasti krčných tonzíl je možná podporná liečba baktériovými lyzátmi, napr. orálnou formou kmeňa Streptococcus salivarius.

Chirurgická liečba (tonzilektómia, event. kombinovaná s adenotómiou) je vyhradená pre pacientov s ťažším priebehom ochorenia a/alebo s vysokou frekvenciou horúčkovo-zápalových epizód. Tonzilektómia je podľa literatúry kuratívny výkon, na rozdiel od nedostatočnej tonzilotómie.

Podotýkame, že PFAPA syndróm patrí k indikáciám pre tonzilektómiu v detskom veku, vychádzajúc z Paradise kritérií, ktoré boli aktualizované v roku 2018 [20].

Podľa názoru imunológov sa neodporúčajú imunomodulačné prípravky, keďže imunitný systém dieťaťa je dobre, až nadmerne funkčný a teda takáto terapia by mohla dokonca provokovať epizódy horúčok a zápalovej symptomatológie [13].

 

Prognóza

Prognóza ochorenia je veľmi dobrá. S postupujúcim vekom dieťaťa sa postupne predlžujú intervaly medzi zápalovými epizódami a v priebehu predškolského obdobia ochorenie spontánne odoznie, hoci až u 15 % pacientov môže pretrvávať do dospelosti [14].

 

Kazuistika

Na naše pracovisko bol odoslaný 4-ročný chlapček, s diagnostikovaným PFAPA syndrómom. Od 2 rokov veku sa 1-krát mesačne opakovali epizódy horúčok do 40 °C, s faryngitídou a aftóznou stomatitídou, v trvaní 5–6 dní. Nenavštevoval MŠ. Horúčky neustupovali po NSA, liečba Prednisonom v dávke 1 mg/kg bola so striedavým efektom. Vo veku 2 roky a 8 mesiacov bol počas ďalšej epizódy horúčky hospitalizovaný v Národnom ústave detských chorôb. Počas hospitalizácie mal CRP 72 mg/l, bol preliečený ATB th. Imunologické vyšetrenie bolo s negatívnym nálezom, bez potvrdenia imunodeficitu, alebo autoimunitného ochorenia. S predpokladanou diagnózou PFAPA sy. bolo dieťa odoslané na konziliárne vyšetrenie k reumatológovi, ktorý potvrdil PFAPA sy. ako vysoko pravdepodobný. Odporučil profylaktickú imunostabilizačnú liečbu (ketotifen 2 × 500 mg) a prednison 20 mg tbl. pp. pri horúčke. Napriek tomu epizódy horúčok pokračovali v pravidelných intervaloch, so striedavo dobrým efektom liečby prednisonom.

Vo februári 2022 dieťa prekonalo ochorenie covidom-19, s ľahkým priebehom – nádcha a kašeľ, bolesti nôh (lýtok a chodidiel), so spontánnou úpravou.

Vzhľadom na povahu ťažkostí a závažnosť recidivujúcich horúčok, pri nedostatočnom efekte konzervatívnej liečby v trvaní 5 mesiacov, reumatológ odporučil chirurgickú liečbu. Po vyšetrení v rajónnej ORL ambulancii bola indikovaná obojstranná tonzilektómia a endoskopická adenotómia a dieťa bolo odoslané na naše pracovisko. V apríli 2022 sme dieťa prijali na jednodňový výkon. Z predoperačných laboratórnych vyšetrení bol nález elevovaných zápalových markerov (CRP 22,77 mg/l; fibrinogén 5,48 g/l), KO + diff. bol v norme, z biochémie iba hranične zvýšená hladina vápnika (2,63 mmol/l). Realizovali sme endoskopickú adenotómiu shaverom a bilaterálnu tonzilektómiu klasickou metódou v celkovej anestézii. Adenoidné vegetácie boli II. stupňa, s prítomnými čapmi. Krčné tonzily boli iba mierne nad niveau oblúkov, v lakúnach ojedinele čapy, viac vľavo, boli výrazne fixované. Tonzilárne lôžka boli tuhé, zjazvené a hrubé, pripomínajúce nález u dospelého pacienta po rokoch chronickej tonzilitídy. Priebeh operácie, rovnako pooperačné obdobie bolo bez komplikácií. Histologickým vyšetrením krčných tonzíl sa potvrdila chronická hyperplastická tonzilitída.

Pri pooperačnej kontrole sme potvrdili správne zhojenie operovaných oblastí, dieťa je doteraz klinicky bez recidívy horúčok v zmysle PFAPA syndrómu.

 

Diskusia

Hoci PFAPA syndróm nepatrí k veľmi častým ochoreniam, v prípade pravidelne sa opakujúcich periodických horúčok so zápalovými prejavmi a bez evidentnej infekčnej etiológie u detí v predškolskom veku, je potrebné zahrnúť ho do diferenciálnej diagnostiky. Tento postup vedie k cielenej efektívnej liečbe a môže znížiť neindikovanú preskripciu antibiotík.

Vzhľadom k povahe ochorenia je evidentný prínos interdisciplinárnej súčinnosti pediatrov, imunológov, reumatológov a ORL špecialistov, čo sa potvrdilo aj v našej kazuistike.

Skúmaním etiopatogenetických mechanizmov sa postupne odkrývajú aj terapeutické možnosti. Konzervatívnou liečbou síce dokážeme potlačiť aktivitu zápalových mechanizmov a klinických prejavov na rôznych úrovniach, avšak zatiaľ nedokážeme kauzálne „opraviť“ dysreguláciu týchto procesov.

Odborné názory na indikáciu chirurgickej liečby PFAPA syndrómu sa rôznia. Keďže ide o relatívne zriedkavé ochorenie, doteraz nebol zhromaždený dostatočne veľký súbor na štúdiu v zmysle evidence based medicine. Doterajšie viaceré randomizované štúdie potvrdili okamžité a úplné vymiznutie symptómov po tonzilektómii ± s adenotómiou, v porovnaní s efektom samotnej konzervatívnej liečby, avšak vždy pri pomerne malých súboroch pacientov [21]. V prípade pretrvávania ťažkostí aj po chirurgickej liečbe je potrebné v rámci dif. dg. vylúčiť iné ochorenie zo skupiny autoinflamačných ochorení.

Remisia ochorenia po tonzilektómii sa vysvetľuje ako vplyv odstránenia možného zdroja patologických signálov [3]. Aj v našej kazuistike sa potvrdil chronický zápalový proces v oblasti krčných mandlí, a to klinicky – peroperačne, ako aj samozrejme histologickým vyšetrením. Indikácia na tonzilektómiu u detí všeobecne je prísne ohraničená (Paradise kritériá [20]). Dôvodom sú potenciálne komplikácie chirurgickej liečby, ako aj riziko porušenia fyziologického procesu budovania kompetentného imunitného systému (hoci v prípade PFAPA sy., ako sa javí, je prínos chronicky zapáleného tkaniva mandle pre imunitný systém s jeho poruchou regulácie zápalu sporný, až záporný). K peroperačným a pooperačným komplikáciám tonzilektómie u detí patria: skoré pooperačné krvácanie – podľa rôznych literárnych zdrojov sa vyskytuje u 0,2–2,2 % a neskoré pooperačné krvácanie u 0,1–8,9 % operantov do 18 rokov [20, 22, 23], infekcia, pľúcny edém, velofaryngeálna inkompetencia, nazofaryngeálna stenóza, bolesť hrdla, horúčka, otalgia, dehydratácia, uvulárny edém, poškodenie chrupu, laryngu, steny faryngu, laryngospazmus, aspirácia, medzi menej časté komplikácie patria atlantoaxiálna subluxácia – Griselov syndróm, poranenie Eustachovej trubice, poranenie a. carotis, dysgeúzia, fraktúra kondylu mandibuly a ďalšie [20, 24].

Tieto potenciálne riziká odsúvajú chirurgickú liečbu ako ultimátnu možnosť pri liečbe PFAPA syndrómu, až po vyčerpaní konzervatívnej liečby. Zdôrazňujeme, že tonzilotómia nemá dostatočný kuratívny efekt, keďže v reziduálnom tonzilárnom tkanive ďalej perzistuje chronická mikrobiálna infekcia s vyššie popísanými etiopatogenetickými vplyvmi.

Pri zvažovaní metódy liečby u dieťaťa s PFAPA syndrómom berieme do úvahy riziká operačnej liečby a celkovej anestézie, na druhej strane stoja relatívne časté horúčkové stavy nad 39 °C, so sťaženým príjmom stravy a dlhodobou medikamentóznou liečbou u malého dieťaťa, v trvaní 2–4 desiatok mesiacov.

 

Záver

Cieľom článku bolo pripomenutie PFAPA syndrómu v rámci diferenciálnej diagnostiky recidivujúcich horúčok u pacientov v predškolskom veku. Ide o autoinflamačné ochorenie, s multifaktoriálnou etiológiou. V závere má priaznivú prognózu, no dlhodobo prináša dieťaťu i jeho rodičom veľa náročných situácií. Existujú viaceré liečebné možnosti, avšak zatiaľ jedinou kauzálnou liečbou je tonzilektómia s event. adenotómiou. Avšak vzhľadom na jej riziká a potenciálne komplikácie je potrebné dôkladne zvážiť jej indikáciu, a to až po vyčerpaní predchádzajúcej konzervatívnej liečby.

 

Prehlásenie o strete záujmov

Autorka práce prehlasuje, že v súvislosti s témou, vznikom a publikáciou tohto článku nie je v konflikte záujmov a vznik, ani publikácia článku neboli podporené žiadnou farmaceutickou firmou.

 

Poďakovanie

Ďakujem za trpezlivosť, ochotu a cenné pripomienky pri kontrole článku doc. MUDr. Pavlovi Doležalovi, CSc., mim. prof.