Vyhodnocení resekčních okrajů a jejich prediktivní hodnota při léčbě karcinomu ústní dutiny

Souhrn

Vyhodnocení chirurgických okrajů resekátů při chirurgické léčbě karcinomu ústní dutiny je důležitým prognostickým faktorem. Vzhledem k relativně malému operačnímu poli, přítomnosti důležitých anatomických struktur v oblasti ústní dutiny a pokročilosti nádorové nemoci u většiny pacientů, je někdy obtížné provést resekci s doporučenou bezpečnostní zónou 1 cm v makroskopicky zdravé tkáni. Výsledek vyšetření okrajové zóny resekátů individuálně modifikuje další terapeutický postup. Mnoho studií poukazuje na zvýšený výskyt recidiv a zhoršení výsledků celkového přežití u pacientů s pozitivním chirurgickým okrajem vzhledem k přítomnosti nádorových buněk.

Práce analyzuje soubor 71 pacientů se spinocelulárním karcinomem ústní dutiny, u kterých chirurgie byla součástí léčby nádorového onemocnění. Přítomnost nebo blízkost nádoru v okraji resekátu byla zaznamenána ve 28,2 % nálezů. Byly zpracovány údaje 65 pacientů se zaměřením na výskyt lokální recidivy po dobu sledování tří let. Při výskytu pozitivního nebo blízkého okraje došlo k lokální recidivě u 47,4 % (9/19) pacientů, při negativním okraji bylo zaznamenáno 26,1 % (12/46) recidiv. Pozitivní nebo blízký chirurgický okraj se vyskytoval nejčastěji u T3 kategorie, 43,5 %; nejčastější lokalizací byl horní alveorální výběžek a patro - 55,6 % (5/9). Bylo zaznamenáno výrazné snížení výskytu lokálních recidiv v případě negativního chirurgického okraje.

Klíčová slova:
karcinom ústní dutiny, chirurgický okraj, vyhodnocení chirurgické terapie, lokální recidiva.

ÚVOD

Cílem chirurgické terapie zhoubného nádoru je jeho kompletní odstranění. V současné době není metoda, která by jednoznačně určila hranice nádoru před zahájením léčby. Na základě klinických zkušeností je snahou provádět resekci v bezpečné vzdálenosti od makroskopicky viditelné hranice nádoru, většinou je doporučená 10mm okrajová zóna zdravé tkáně. Vyhodnocení chirurgických okrajů resekátu je důležitým prognostickým faktorem. Dalšími prognostickými faktory jsou například nález metastáz v krčních uzlinách, tloušťka nádoru, stadium nádorové nemoci, grading karcinomu. Nález pozitivních nebo blízkých okrajů ve vztahu k přítomnosti nádorových buněk významně zhoršuje celkové přežití a zvyšuje možnost lokální recidivy. Za „negativní chirurgický okraj“ se obecně považuje nepřítomnost nádorových buněk ve vzdálenosti 5 mm od okraje resekátu při histologickém vyšetření, ale tato vzdálenost v literatuře není jednoznačně určená a podložená studiemi.

MATERIÁL A METODIKA

V období let 2000-2004 jsme léčili na Klinice ústní, čelistní a obličejové chirurgie LF MU a FN Brno 122 pacientů se spinocelulárním karcinomem ústní dutiny. Ze zkoumaného souboru pacientů jsme zpracovali problematiku a výtěžnost informace o okraji resekátu při chirurgické léčbě lokálního nálezu. Z celkového počtu operovaných pacientů jsme dohledali histologický popis okrajů resekátu u 71 pacientů, vyhodnotili jsme záznamy od 65 pacientů s dobou sledování minimálně tři roky, nebo do výskytu lokální recidivy.

Hodnocené resekáty jsme rozdělili do dvou kategorií, které jsme dále statisticky zpracovali. Do skupiny s „pozitivním okrajem“ byly zařazeny vzorky s přítomností nebo bezprostřední blízkostí nádorových struktur v okraji resekátu. Jestliže v resekčním okraji do vzdálenosti asi 2 mm nebyly nalezeny nádorové buňky, nález byl ohodnocen jako „okraje resekátu bez přítomnosti nádoru“ a byl zařazen do kategorie „negativní okraj“. Preparáty byly zpracovány standardní metodou: po minimálně 24 hod. trvající formaldehydové fixaci byl resekční okraj označen tuší (+-) a materiál prokrájen paralelními řezy. V místě makroskopicky nejbližšího průniku nádorového infiltrátu k resekčnímu okraji byl proveden odběr tkáně na histologické vyšetření.

Vyhodnotili jsme chirurgické okraje resekátu vzhledem k velikosti nádoru a jeho lokalizaci. Dále jsme zpracovali a analyzovali výsledky léčby u 65 pacientů sledovaných minimálně tři roky, nebo do výskytu recidivy. Pro popis dat byla využitá standardní popisná statistika – procentuální zastoupení pro kategoriální data, průměr, medián a další popisné statistiky spojitých dat. Celkové přežití a vliv resekčních okrajů na celkové přežití byl hodnocen pomocí standardní metodiky analýzy přežití. K vizualizaci bylo využito Kaplan-Meierových křivek, pro otestování rozdílů mezi skupinami pacientů pak long-rank testu.

VÝSLEDKY

Okraje resekátu jsme vyhodnocovali u 71 případů, pozitivní chirurgický okraj jsme zaznamenali u 28,2 %. Při analýze podle velikosti nádoru jsme zaznamenali přítomnost / blízkost nádoru v okraji resekátu v kategorii T1 u 16,7 %; T2 23,1 %; T3 43,5 % a T4 20,0 % (graf 1, tab. 1). Vyhodnotili jsme nejčastěji se vyskytující lokalizaci karcinomu ústní dutiny, karcinomy jazyka a spodiny ústní dutiny (celkem 52 resekátů), kde nejvíce pozitivních resekátů jsme zaznamenali v kategorii T3 45 % (9/20) a T4 25 % (1/4) (graf 2, tab. 2). Při vyhodnocení jednotlivých lokalizací jsme zaznamenali nejvíce pozitivních resekátů v lokalizaci horní alveolární výběžek a patro - 55,6 % (5/9). V oblasti jazyk a spodina ústní dutiny jsme zaznamenali 25 % (13/52) pozitivních chirurgických okrajů, podobně i pro oblast dolní alveolární výběžek a trigonum retromolare (25 %, 2/8).

Provedli jsme analýzu 65 pacientů sledovaných minimálně tři roky, nebo do výskytu lokální recidivy. Při výskytu pozitivního okraje došlo k lokální recidivě u 47,4 % (9/19) pacientů, při negativním okraji u 26,1 % (12/46) pacientů.

Při vyhodnocení lokálních recidiv u pacientů sledovaných minimálně tři roky nebo do výskytu recidiv jsme zaznamenali ve skupině bez pooperační radioterapie (33 pacientů) a výskytu pozitivních okrajů 62,5 % (5/8) lokálních recidiv a 28,0 % (7/25) lokálních recidiv v případech negativních okrajů. Ve skupině pacientů s pooperační radioterapii (23 pacientů) a s pozitivním okrajem bylo 57,1 % (4/7) lokálních recidiv a 37,5 % (6/16) lokálních recidiv při negativním okraji resekátu (graf 3, tab. 3).

Při výskytu pozitivních chirurgických okrajů jsme zaznamenali medián celkového přežití 24,5 měsíce a při negativních 48,0 měsíců (graf 4). Tříleté celkové přežití pro skupinu pacientů s pozitivním chirurgickým okrajem jsme zaznamenali u 47,4 % (9/19); pro skupinu s negativním okrajem to bylo 66,0 % (31/47). 

DISKUSE

Vyšetření chirurgických okrajů resekátů je významným prognostickým faktorem, i když nejsou jednoznačně určena kritéria pro vzdálenost a histologický obraz negativního nálezu. V literatuře se uvádí jako kritická vzdálenost 5 mm, ale není jednotný názor na hodnocení dysplazií buněk nebo carcinoma in situ v okraji resekátu (2). Uváděná kritická vzdálenost není jednoznačně stanovená a doložená studiemi. V našem souboru jsme do kategorie „negativní okraj“ zařadili resekáty bez výskytu nádorových buněk ve vzdálenosti přibližně 2 mm a více od okraje.

Naše výsledky vzhledem k nízkým počtům neumožňují vyhodnotit u většiny kategorií statistickou významnost. Sutton a spol. (4) uvádějí studii 200 pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu a zaznamenali 46,5 % pozitivních nebo blízkých okrajů, v naší studii 28,2 %. Rozdíl v množství blízkých okrajů je pravděpodobně způsobený odlišně stanovenou kritickou vzdáleností. Podle lokalizace karcinomu jsme zaznamenali podobný nález v oblasti spodiny ústní dutiny; Sutton 72 % negativních okrajů, naše studie 75 %. Suttonova studie uvádí 12 % lokálních recidiv při negativních okrajích (naše 26,1 %), ale zaznamenali jsme podobné tříleté celkové přežití 66,0 % (Sutton 5leté celkové přežití 54,0 %). Ribeiro (3) vyšetřoval resekáty 82 pacientů s karcinomem ústní dutiny. Při nálezu nádoru v okraji resekátu uvádí 86% (8/12) výskyt lokálních recidiv a 13% (2/15) při blízkém okraji do 5 mm. K lokálním recidivám došlo u 37 % (10/27) pacientů s pozitivním nebo blízkým okrajem, my jsme zaznamenali recidivu v 47,4 % (9/19) případů. Pokud byly provedeny reexcize na základě peroperačních vyšetření ze zmrazených řezů, bylo potvrzených 50 % pozitivních nálezů.

U pooperační radioterapie jsme nezaznamenali významný rozdíl ve výskytu lokálních recidiv při nálezu pozitivních okrajů ve skupině pacientů s a bez aplikované adjuvantní radioterapie. Naše počty pacientů v těchto kategoriích jsou nízké a neumožňují dělat statisticky významné závěry. Vikram (5) zaznamenal významný rozdíl ve výskytu lokálních recidiv ve skupině s pozitivním chirurgickým okrajem a aplikovanou pooperační radioterapií, a to 10,5 % lokálních recidiv, ve srovnání s výskytem 73 % recidiv ve skupině pacientů bez pooperační radioterapie. Sutton (4) uvádí při aplikované radioterapii snížení lokálních recidiv, ale celkové přežití není významně ovlivněno. 

Není zcela prokázána souvislost mezi výskytem recidiv karcinomu a nálezem nádorových buněk v těsné blízkosti okraje. Pro určení prognózy je důležitější vyhodnocení hlubokého okraje resekátu než povrchového. Weijers a spol. (6) provedli analýzu 68 pacientů s karcinomem jazyka a spodiny ústní dutiny, u kterých proběhla pouze chirurgická léčba a hluboké okraje resekátu byly vyhodnoceny jako negativní nebo blízké na přítomnost nádoru. Zaznamenali 2 lokální recidivy z 30 resekátů s negativním okrajem a 3 recidivy z 38 resekátů s blízkým okrajem (do 0,5 cm). U 4 resekátů popisují blízký okraj asi 0,1 cm bez výskytu recidivy a u 3 pacientů s lokální recidivou byl zaznamenán chirurgický okraj 0,13–0,41–0,44 cm.

V mnoha studiích je uváděno vyšší riziko výskytu lokálních recidiv v případě perineurálního šíření tumoru. Weijers (6) uvádí výskyt lokální recidivy s popsaným perineurálním šířením tumoru pouze v jednom případě z pěti (5/68) zaznamenaných recidiv. U dalších sedmi případů perineurálního šíření recidiva po dobu sledování minimálně pěti let nebyla zaznamenána. Někteří autoři (4) vyslovují právě domněnku, že recidivy nádoru nemusí souviset s výskytem nádorových buněk v blízkosti chirurgického okraje, a tedy s nedostatečností rozsahu ablace, ale spíš svědčí o agresivním chování některých typů spinocelulárního karcinomu. Podle Suttona chování nádoru by se mohlo určit právě na základě perineurálního a intravaskulárního šíření tumoru již při diagnostické excizi a podle toho plánovat radikalitu výkonu. Zaznamenal vyšší výskyt perineurálního a vaskulárního šíření v případech pozitivních nebo blízkých chirurgických okrajů, ale nevyhodnocuje výskyt lokálních recidiv v souvislosti s perineurálním a vaskulárním šířením. Weijers (6) tuto závislost ve své práci nepotvrdil.

Přínosem by mohlo být vyšetření chirurgických okrajů na molekulární úrovni. Brennan a spol. (1) popisují nález mutací p53 u 52 % vzorků s histologicky negativním okrajem, z toho u 38 % pacientů došlo k recidivě. Naproti tomu nebyla zaznamenána žádná recidiva při negativním nálezu mutací p53 v okrajové zóně resekátů.

ZÁVĚR

Všechny citované i naše práce poukazují na vyšší výskyt lokálních recidiv v případech pozitivních okrajů. Z naši práce nelze jednoznačně určit přínos pooperační radioterapie v souvislosti s pozitivitou okraje. Z našich výsledků se zdá, že pozitivní okraj má větší vliv na výskyt lokální recidivy než aplikace pooperační radioterapie. Pro okraje blízké nelze určit jednoznačně prognostický závěr. Je potřeba dalších studií k upřesnění kritické vzdálenosti od okraje a zavedení jednoduché rychlé metody k vyšetření dané oblasti na molekulární úrovni.

MUDr. Oliver Bulik, Ph.D.
Pellicova 8b
602 00 Brno
e-mail: obulik@fnbrno.cz