Dochádza u nás k oneskoreniu začatia liečby u pacientov s karcinómom hlavy a krku?

Souhrn

Úvod: Oneskorenie zahájenia liečby karcinómov hlavy a krku je asociované s progresiou choroby a skrátením prežívania. V práci zisťujeme, či u nás dochádza k oneskoreniu začatia liečby u pacientov s karcinómom hlavy a krku a či nechirurgická liečba alebo riešenie pacienta realizované vo viacerých inštitúciách je spojené s oneskorením liečby.

Materiál a metódy: U pacientov s novozisteným karcinómom hrtana liečených na Klinike ORL, chirurgie hlavy a krku LFUK a UNB Bratislava v rozmedzí rokov 2014 a 2018 bol vypočítaný čas od stanovenia histologickej diagnózy do zahájenia liečby (time to treatment initiation – TTI). Pacienti boli rozdelení do troch skupín podľa TTI a rizika skrátenia prežívania na menej ako 45 dní, 45–73 dní a viac ako 73 dní. Porovnával sa medián TTI a zastúpenie v jednotlivých rizikových skupinách medzi nechirurgicky a chirurgicky liečenými pacientmi a medzi pacientmi riešenými len na našej klinike a pacientmi odoslanými z iných pracovísk už so stanovenou diagnózou.

Výsledky: Medián TTI v našom súbore bol 35 dní. Riziku oneskorenia bolo vystavených 28 % pacientov, u 5 % pacientov došlo k oneskoreniu. Medián TTI pacientov, u ktorých bola diagnóza aj liečba realizovaná na našej klinike, bol o 13 dní kratší ako u pacientov, ktorí k nám boli odoslaní s výsledkom histológie. U 13,51 % pacientov liečených nechirurgicky došlo k oneskoreniu, riziku z oneskorenia bolo vystavených 45,95 % nechirurgicky liečených pacientov.

Záver: K oneskoreniu zahájenia liečby u nás dochádza, čas čakania je predĺžený u odoslaných a nechirurgicky liečených pacientov. Je potrebné aktívne pracovať na jeho skrátení – koordináciou liečby v multidisciplinárnom tíme, centralizáciou starostlivosti, ambulantnou realizáciou biopsie a ďalšími spôsobmi.

Klíčová slova:

oneskorenie liečby – čas do zahájenia liečby – karcinóm hrtana – kvalita starostlivosti – rakovina hlavy a krku

ÚVOD

Karcinómy hlavy a krku sú agresívne, rýchlo rastúce nádory, s mediánom času zdvojnásobenia objemu tumoru (tumor volume doubling time – TVD) 90–112 dní (rozmedzie 5–250 dní), pričom medián čakania na zahájenie liečby po stanovení diagnózy (time to treatment initiation – TTI) je v súčasnosti podľa rôznych štúdií 20–55 dní (1, 3, 5, 8, 10, 11, 13). Vzhľadom na rýchlosť rastu týchto nádorov je čas čakania kľúčovým faktorom. Jeho predlžovanie vedie k progresii tumoru, psychickej záťaži pacienta a skráteniu prežívania. U pacientov s priemerne rýchlo rastúcimi tumormi dôjde počas štyroch týždňov k 8% redukcii lokálnej kontroly, zatiaľ čo u pacientov s rýchlo rastúcimi tumormi je lokálna kontrola počas rovnakého času znížená o 20 % (8, 12). Pri prekročení TTI nad 45 dní dochádza k riziku skrátenia prežívania, k prekročeniu základného rizika vedie čakanie dlhšie ako 73 dní (9). Cieľom práce je zistiť, či aj u nás dochádza k oneskoreniu pri začatí liečby u pacientov s karcinómom hlavy a krku. Keďže je známe, že medzi faktory asociovanými s oneskorením patrí primárna nechirurgická liečba, diagnostika a liečba pacienta realizované vo viacerých inštitúciách, nízky socioekonomický status pacienta a prítomnosť komorbidít, chceme overiť, či je aj u nás čakanie na liečbu predĺžené u pacientov odoslaných z okolitých pracovísk s výsledkom histologickej diagnózy a u pacientov liečených nechirurgicky (1, 2, 4, 6, 7). Toto zistenie je krokom na ceste pri plánovaní ďalších postupov starostlivosti o pacientov s malígnym ochorením hlavy a krku na inštitucionálnej aj národnej úrovni.

METÓDY

Vyhľadali sme všetkých pacientov s diagnózou karcinóm hrtana, riešených na Klinike ORL, chirurgie hlavy a krku LF UK a UNB Bratislava medzi 1. 1. 2014 a 31. 12. 2018, u ktorých bola realizovaná diagnostická či kontrolná endoskopia, alebo chirurgická liečba pre karcinóm hrtana (n = 260). Zo súboru boli vyradení tí pacienti, u ktorých liečba začala pred 1. 1. 2014 (n = 64), u ktorých nebol dostupný dátum začatia liečby alebo odberu bioptickej vzorky (n = 24), ktorí už absolvovali primárnu liečbu na inom pracovisku (n = 20), u ktorých bol výsledok histológie nezhubný (n = 7), ktorí boli riešení urgentne (n = 7), u ktorých bol diagnostický výkon liečebný (n = 5), ktorí nezačali liečbu (n = 4) a tých, ktorí boli u nás sledovaní dlhodobo pred vznikom karcinómu (n = 3). Vo výslednom súbore pacientov (n = 126) sme v ambulantných a hospitalizačných nálezoch vyhľadali dátum biopsie, dátum výsledku biopsie, dátum začatia liečby – liečebného operačného výkonu alebo zahájenia nechirurgickej liečby. U pacientov, ktorým chýbal záznam výsledku bioptického vyšetrenia sme pracovali s dátumom odberu bioptickej vzorky + 7 dní. U pacientov, ktorým chýbal údaj o presnom dátume začatia nechirurgickej liečby, sme ho vypočítali podľa dátumu ukončenia liečby a dávky žiarenia, ktorá bola podaná danému pacientovi. U každého pacienta bol vypočítaný čas od stanovenia diagnózy do zahájenia liečby – TTI – od dátumu výsledku bioptického vyšetrenia po dátum začatia liečby. Pracovali sme s nepravidelným rozložením premenných. Pacientov sme rozdelili do troch skupín podľa TTI a rizika skrátenia prežívania na menej ako 45 dní,  45–73 dní (riziko oneskorenia) a viac ako 73 dní (oneskorenie) (9). Porovnávali sme medián TTI a zastúpenie v jednotlivých rizikových skupinách medzi pacientmi, ktorí boli diagnostikovaní na našej klinike (n = 73) a ktorí boli odoslaní so stanovenou diagnózou (n = 53). Rovnaké parametre sme porovnávali medzi pacientami liečenými chirurgicky (n = 89) a nechirurgicky (n = 37).

VÝSLEDKY

V našom súbore sa TTI pohyboval v rozmedzí 5–105 dní, medián TTI bol 35 dní. K výraznému oneskoreniu liečby – nad 73 dní došlo u 5 % (n = 6) pacientov, riziko oneskorenia sa vyskytlo u 28 % (n = 35) pacientov. U 67 % (n = 85) pacientov bola liečba začatá bez oneskorenia (graf 1). V skupine pacientov, u ktorých došlo k oneskoreniu, bola u troch pacientov doba medzi stanovením výsledku histológie na inom pracovisku a vyšetrením na našej ambulancii 1 mesiac a viac. Okrem toho, u dvoch z týchto pacientov bola pri prvom vyšetrení indikovaná chirurgická liečba, no pri predoperačnej endoskopii (o mesiac po vyšetrení) bol nález hodnotený ako inoperabilný. U dvoch pacientov trvalo čakanie na zahájenie nechirurgickej liečby 2 mesiace a viac pre technické ťažkosti na pracovisku poskytujúcom nechirurgickú liečbu. U jedného pacienta bola nechirurgická liečba odložená pre závažné infekčné ochorenie. Medián TTI bol u pacientov diagnostikovaných na klinike 31 dní, u pacientov odoslaných s výsledkom histológie 44 dní. Podiel pacientov v skupinách s TTI do 45 dní, 45–73 dní a viac ako 73 dní bol u odoslaných pacientov 62,26 %, 30,19 % a 7,55 % (n = 33; 16 a 4). U pacientov diagnostikovaných aj liečených na našom pracovisku bol tento podiel 76,71 %, 20,55 % a 2,74 % (n = 56; 15 a 2) (graf 2).

U pacientov liečených primárne chirurgicky bol medián TTI 35 dní, u tých, ktorí boli liečení primárne nechirurgicky, 45 dní. Podiel pacientov podľa TTI do 45 dní, 45–73 dní a viac ako 73 dní bol u pacientov liečených nechirurgicky 40,05 %, 45,95 % a 13,51 % (n = 15; 17 a 5). U pacientov liečených chirurgicky bol tento podiel 83,15 %, 15,73 % a 1,12 % (n = 74; 14 a 1) (graf 3).

DISKUSIA

Čas od stanovenia diagnózy po začatie liečby sa u karcinómov hlavy a krku podľa literárnych údajov najčastejšie pohybuje v rozmedzí od 20 do 55 dní (1, 3, 5, 10, 11, 13). Naše výsledky sa pri porovnaní so svetovou literatúrou nelíšia. Najkratšie TTI uvádzajú Murphy a kol., ktorí retrospektívne sledovali súbor 51 655 pacientov s cieľom stanoviť asociáciu medzi skráteným prežívaním a predĺžením čakania na liečbu. Medián čakania bol u nich 26 dní, pričom 9,6 % pacientov čakalo na začatie liečby dlhšie ako 2 mesiace a 25 % pacientov čakalo na liečbu dlhšie ako 46 dní. Predĺžené čakanie bolo u nich asociované s nechirurgickou liečbou a liečbou prebiehajúcou v akademických centrách – v tých však 46 % tvorili pacienti odoslaní z nešpecializovaných pracovísk, u ktorých najviac času trval práve prechod na terciárne pracovisko (13).

V našom súbore boli príčiny oneskorenia podobné – u troch pacientov to bol dlhý interval medzi výsledkom histologického vyšetrenia na inom pracovisku a odoslaním na našu kliniku, čo u dvoch pacientov po mesačnom čakaní na chirurgickú liečbu následne viedlo k zmene liečebného plánu pri predoperačnej endoskopii a ďalšiemu čakaniu na zahájenie nechirurgickej liečby. Samotné čakanie na rádioterapiu bolo príčinou oneskorenia u dvoch pacientov a trvalo dlhšie ako 2 mesiace. Len v  jednom prípade bolo oneskorenie spôsobené inými ako inštitucionálnymi faktormi – infekčným ochorením pacienta, ktoré znemožnilo zahájenie nechirurgickej liečby.

To, že naše výsledky sú so svetom porovnateľné, však neznamená, že sa s nimi treba uspokojiť. K oneskoreniu dochádza a je potrebné aktívne mu predchádzať. Diagnostické a prípravné vyšetrenia sú čoraz pokročilejšie, komplikovanejšie a zdĺhavejšie, čo síce vedie ku presnejšej diagnóze a kvalitnejšej liečbe, no zároveň to predlžuje čas čakania na zahájenie terapie a teda aj čas, počas ktorého dochádza k nekontrolovanej progresii tumoru v tele pacienta.

Vplyv oneskorenia na progresiu tumoru je nepopierateľný. Mackillop a kol. stanovili, že oneskorenie v trvaní 4 týždňov pred začatím rádioterapie u tumorov s TVD 90 dní vedie k 8% zníženiu pravdepodobnosti dosiahnutia lokálnej kontroly (12). Jensen a kol. prezentovali rovnaké výsledky pri analýze priemerne rýchlo rastúcich nádorov, no pravdepodobnosť dosiahnutia lokálnej kontroly počas mesačného oneskorenia u rýchlo progredujúcich nádorov bola znížená až o 20 % (8). Fortin a kol. zistili, že predĺženie TTI nad 40 dní u karcinómov hlavy a krku v skorých štádiách viedlo k signifikantne zvýšenému riziku zlyhania lokálnej kontroly a zhoršeniu prežívania (3). V štúdii hodnotiacej retrospektívne viac ako 51 000 pacientov bolo oneskorenie nad 45 a 68 dní asociované so skrátením prežívania zo 71 na 61 a 47 mesiacov (13).

Ako faktory asociované s oneskorením boli definované primárna nechirugická liečba, diagnostika a liečba prebiehajúca vo viacerých inštitúciách, nízky socioekonomický status pacienta a prítomnosť komorbidít (1, 2, 4, 6, 7). V našej štúdii sa potvrdil predpoklad, že pacienti liečení nechirurgicky čakajú na zahájenie liečby dlhšie – TTI bol v porovnaní s chirugicky liečenými pacientami dlhší o 10 dní. Čo je však alarmujúce, u viac ako polovice našich pacientov liečených nechirurgicky došlo k oneskoreniu alebo riziku z oneskorenia. Takýto výsledok je pravdepodobne dôsledkom zdĺhavých prípravných vyšetrení realizovaných na viacerých vzdialených pracoviskách, technických ťažkostí, ale aj absenciou multidisciplinárneho tímu.

Dôležitým zistením je, že pacienti, u ktorých bola diagnóza aj liečba realizovaná na našej klinike, čakali na zahájenie liečby o 13 dní kratšie než pacienti, ktorí k nám boli odoslaní z iného pracoviska s výsledkom histologického vyšetrenia. Prechod medzi inštitúciami bol opakovane spojený s oneskorením zahájenia liečby (1, 2, 4, 6, 7). V našom súbore bolo v skupine odoslaných pacientov vystavených oneskoreniu alebo riziku z oneskorenia 38 % pacientov v skupine, ktorá bola riešená len na našej klinike, to bolo 24 % pacientov.

Liečba v akademických centrách vedie ku kvalitnejšej starostlivosti, väčšej úspešnosti a predpokladá sa, že počet pacientov riešených na špecializovaných pracoviskách bude rásť (13). Je s tým však spojené oneskorenie, ku ktorému dochádza, ak je diagnostika realizovaná odosielajúcou inštitúciou, kde je častokrát dlhší čas čakania a nedostatok špecializovaných odborníkov. To môže viesť k nejasným, neúplným alebo pri rozhodovaní o liečbe už neaktuálnym výsledkom vyšetrení, ktoré je následne potrebné opakovať, čo čakanie ešte viac predlžuje.

Vzhľadom na biologickú heterogenitu karcinómov hlavy a krku v súčasnosti nie je možné s určitosťou stanoviť bezpečný čas čakania do zahájenia liečby. U pacientov s rýchlo rastúcimi tumormi je azda najvhodnejší urgentný prístup, no keďže neexistujú spoľahlivé metódy na zistenie rýchlosti proliferácie nádoru, otázkou je, ako týchto pacientov identifikovať. Prínosom by mohlo byť pátranie po markeroch špecifických pre rýchlo rastúce tumory, ktoré však zatiaľ nepoznáme, a preto je dôležité usilovať sa o čo najrýchlejší postup u každého jedného pacienta. Možnosťami, ktoré stoja za zváženie, sú ambulantná realizácia biopsie, dôkladné ambulantné fibroskopické vyšetrenie pri dostatočnej topickej anestézii pacienta umožňujúce posúdenie intraluminálneho nálezu, aktívne urýchlenie zobrazovacích vyšetrení, rezervácia miest v operačnom programe pre pacientov s podozrením na malígne ochorenie, pravidelná spolupráca formou multidisciplinárneho tímu a v neposlednom rade centralizácia starostlivosti – 
odosielanie pacientov z regionálnych pracovísk do špecializovanej inštitúcie už pri vyslovení podozrenia na neopláziu. Limitáciou práce je jej retrospektívny dizajn, ktorý pre absenciu údajov neumožnil zahrnúť všetkých pacientov riešených v danom období. U niektorých pacientov sa pracovalo s dátumami, ktoré boli vypočítané na základe mediánnych hodnôt sledovaných premenných. Výsledky je možné v budúcnosti overiť prostredníctvom prospektívnej štúdie, nepredpokladáme však, že pri rovnakom systéme starostlivosti budú výrazne odlišné.

ZÁVER

K oneskoreniu začatia liečby u nás dochádza, najviac sú ním ohrození pacienti liečení nechirurgicky a tí, u ktorých je diagnostika a liečba realizovaná vo viacerých inštitúciách. V súčasnosti nedokážeme stanoviť čas čakania, ktorý je uniformne bezpečný a u žiadneho pacienta nepovedie k progresii ochorenia a zhoršeniu výsledku liečby. Je to však faktor, ktorý dokážeme ovplyvniť, a je potrebné pracovať na jeho skrátení na individuálnej, inštitucionálnej aj systémovej úrovni.

Prehlásenie o strete záujmov

Autor práce prehlasuje, že v súvislosti s témou, vznikom a publikáciou tohoto článku nie je v strete záujmov a vznik ani publikácia článku neboli podporené žiadnou farmaceutickou firmou. Toto prehlásenie sa týka aj všetkých spoluautorov.

Do redakce došlo dne: 16. 9. 2019

Přijato k publikaci dne: 30. 9. 2019

Adresa ke korespondenci:

doc. MUDr. Miroslav Tedla, PhD, MPH

Klinika ORL, chirurgie hlavy a krku LFUK a UNB, Bratislava

Antolská 11

Bratislava

e-mail: miro.tedla@gmail.com

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Michaela Wzošová

Klinika ORL, chirurgie hlavy a krku LFUK a UNB, Bratislava

Antolská 11

Bratislava

e-mail: michaela.wzosova@gmail.com