Castlemanova choroba – Mimicking a malignant lymphoma

Overview

Castlemanova choroba je vzácné polyklonální lymfoproliferativní onemocnění, které se projevuje benigní hyperplazií lymfatických uzlin v různých lokalizacích, popř. i systémovými příznaky. Histopatologicky se dělí na tři skupiny – hyalinně-vaskulární (nejčastější), plazmocelulární a smíšenou. Dle klinické manifestace se rozděluje na unicentrickou (lokalizovanou) a multicentrickou (generalizovanou) formu. Tyto varianty se liší klinickým průběhem, účinnou terapií a prognózou. Metodou volby pro diagnostiku Castlemanovy choroby je histopatologické vyšetření. Dosud neexistuje standardizovaná léčba. Lze však konstatovat, že u unicentrické formy je kompletní chirurgické odstranění postižených LU kurativní metodou. U multicentrické formy je zapotřebí i léčba systémová. V této práci je popsána kazuistika 35letého muže s postupně progredující oboustrannou krční lymfadenopatií.

KLÍČOVÁ SLOVA:
Castlemanova choroba, lymfadenopatie, lymfatické uzliny, histopatologické vyšetření

ÚVOD

Castlemanova choroba (Castleman´s disease – CD) je vzácné polyklonální lymfoproliferativní onemocnění doposud nejasné etiopatogeneze. Byla poprvé popsána v roce 1954 Dr. Castlemanem (3), který sledoval skupinu pacientů s hyperplazií mediastinálních lymfatických uzlin.

Přesná incidence této choroby není známa, protože je často špatně diagnostikována. Odhadovaná prevalence v USA činí 30000 až 100 000 případů (6). Vyšší incidence se vyskytuje u mužského pohlaví (1). Nejčastěji je postižena lymfatická oblast krku (42 %), mediastina (31 %) a břicha (23 %) (6). Patofyziologicky se jedná nejspíše o dysregulaci cytokinového systému s hyperproliferací specifických B-buněk a zvýšenou produkcí interleukinu-6 (5).

V současné době se toto onemocnění dělí histopatologicky na tři typy – hyalinně-vaskulární, plazmocelulární a smíšený. Dále pak klinicky rozlišujeme formu unicentrickou (limitovanou na jednu lymfatickou oblast) a multicentrickou (generalizovanou) (5). Tyto skupiny se liší klinickým průběhem, způsobem terapie i prognózou.

Hyalinně-vaskulární typ je prokázán až u 90 % všech pacientů s CD. Medián výskytu je ve 4. dekádě (6). Po morfologické stránce jsou zde přítomny zmnožené folikuly s hyalinizovanými terminálními centry a intrafolikulární proliferací kapilár (3).

Klinicky se projevuje nejčastěji jako lokalizované pomalé zduření lymfatických uzlin, dosahující velikosti až 7 cm. Chová se zpravidla benigně a nezřídka probíhá i asymptomaticky či jen s projevy útlaku okolních struktur – dušnost, bolest, chrapot, kašel, dysfagie, průjem atd. Systémová symptomatologie je přítomna jen v 10 % případů.

Plazmocelulární nebo smíšený typ je sice vzácnější variantou CD, zato se však chová agresivněji než hyalinně-vaskulární typ. Nejčastěji je diagnostikován u pacientů kolem 30. roku života. Histologická morfologie tohoto typu postrádá charakteristické znaky. Lze zde prokázat rozšíření oblastí mezi folikuly, vyplněné polyklonálními plazmatickými buňkami (3). U této formy nacházíme zvýšenou hladinu interleukinu-6, která zapříčiňuje systémovou symptomatologii. V převážné většině se vyskytuje v multicentrické formě a klinicky se projevuje vícečetnými pakety uzlin a systémovými projevy, např. horečkou, nočními poty, únavou, hubnutím, hepatosplenomegalií, vyrážkou. Často je doprovázena infekcemi, imunodeficity (HIV), Kaposiho sarkomem, non-Hodgkinskými lymfomy, ale i karcinomy tlustého střeva, ledvin či štítné žlázy (6). Laboratorně může být u těchto forem přítomna anémie, hypoalbuminémie, hypocholesterolémie, hypergamaglobulinémie, elevace proteinů akutní fáze nebo zvýšená sedimentace (6).

Zlatým standardem v diagnostice CD je histopatologické vyšetření. Avšak ani to nemusí vždy prokázat specifický nález (např. u plazmocelulární varianty), a tak musíme do diagnostické rozvahy zahrnout i výsledky klinického vyšetření, laboratorních hodnot a zobrazovacích metod. Při laboratorním vyšetření si všímáme hodnot krevního obrazu, zánětlivých markerů (sedimentace, CRP), jaterních testů, ledvinných funkcí (urey, kreatininu). U multicen-trických forem se doporučuje doplnit i testy na HIV a HHV-8. Vyšetření IL – 6 není v České republice u CD zahrnuto do standardního diagnostického postupu. K lokalizaci postižených oblastí slouží skiagrafie hrudníku, ultrasonografie břicha, CT hrudníku, břicha a pánve. Významné postavení mezi zobrazovacími metodami má PET/CT, které se kromě diagnostiky využívá i ke stagingu a sledování onemocnění po skončení terapie a které se doporučuje provést u všech pacientů s CD.

Diferenciálně diagnosticky bychom toto onemocnění měli brát v úvahu nejen při výskytu lokalizované či generalizované lymfadenopatie, ale i tzv. B-symptomů (febrilie, váhový úbytek o více než 10 % za posledních 6 měsíců, noční poty), anémie nebo horečky nejasného původu.

Pro léčbu CD zatím neexistuje žádná standardní terapie. Výsledky randomizovaných studií jsou k dispozici pouze omezeně, a tak musíme vycházet z postupů u jednotlivých případů nebo malých souborů. Pro unicentrickou formu je metodou volby chirurgické odstranění lymfadenopatie. U multicentrické formy nemá chirurgický debulking požadovaný terapeutický efekt, lymfadenopatie se vyskytuje ve zbylých uzlinách nebo i v jiných lokalizacích a přetrvává zvýšení IL-6 se systémovými projevy onemocnění a recidivou benigní hyperplazie LU během virózní či bakteriální infekce. V rámci konzervativní terapie můžeme nasadit kortikoidy (avšak pozor, že na podání kortikoidní léčby může pozitivně, zmenšením LU, reagovat i maligní lymfom). U těžké systémové manifestace nebo kortikorezistence neresekabilních nálezů lze využít radioterapii nebo chemoterapii. Jako nejúčinnější se prokázaly chemoterapeutické režimy CHOP (cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin, prednison) a CVAD (cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin, dexametazon) (2) užívané pro léčbu non-Hodgkinských lymfomů. Mezi další možnosti léčby můžeme zařadit i podávání interferonu alfa, kyseliny all-trans retinové, thalidomidu (6). Dobré terapeutické výsledky zaznamenala v poslední době i biologická léčba tocilizumabem (1) - monoklonální protilátkou proti receptoru pro interleukin-6, siltuximabem – protilátkou proti samotnému interleukinu-6 nebo rituximabem – protilátkou proti antigenu CD20.

Prognóza závisí na typu CD a na přidružených onemocněních. Unicentrická hyalinně-vaskulární forma má výborné prognostické vyhlídky, 3letého přežití dosahuje 92,5 % pacientů. Zatímco u multicentrické plazmocelulární formy se tří let dožívá 45,7 % HIV negativních pacientů a 27,8 % HIV pozitivních pacientů (7). Příčinou vyšší mortality jsou často fulminantní infekce, renální selhání nebo progrese neoplastického procesu (non-Hodgkinského lymfomu, plazmocytomu, Kaposiho sarkomu). Mezi negativní prognostické faktory řadíme plazmocelulární formu, věk nad 60 let, pozitivitu HIV nebo HHV-8 a splenomegalii.

KAZUISTIKA

V říjnu 2012 byl k léčbě na ORL oddělení přijat 35letý pacient s anamnézou půlroční postupně progredující oboustranné krční lymfadenopatie. Nemocný byl subjektivně i objektivně bez obtíží, afebrilní, bez známek únavy nebo infekce, uzliny byly nebolestivé.

Na sonografickém zobrazení krku 4. 10. 2012, byl vpravo na krku v oblasti V A, V B diagnostikován paket uzlin s největší uzlinou o velikosti 23x10x50 mm. Vlevo se zobrazoval paket hypoechogenních uzlin o rozměru 80x60x40 mm, kde největší uzlina měřila 33x23x40 mm. Ostatní struktury této oblasti byly bez patologického nálezu.

Pacient také podstoupil mj. laboratorní vyšetření krevní a serologické. KO+diff. prokázaly zvýšení leukocytů 11x10*9/l, biochemie byla v mezích normy, CRP nemohlo být zhodnoceno pro silně chylózní plazmu, ASLO 506. Sérologie na přítomnost borrelie, toxoplazmózy, CMV, EBV, mykoplazmy pneumonie, HSV a chlamydie byly negativní. Výtěr z krku prokázal jen běžnou orofaryngeální flóru. Mantoux test byl s odečtem 1 cm. Na Rtg plic byl rovněž fyziologický nález (obr. 1). Na doplňujícím CT plic a mediastina se zobrazily drobné peribronchiální infiltráty bilaterálně a v mediastinu byly zřejmé zmnožené LU pretracheálně o vel. 12 mm, paratracheálně vlevo o vel. 12 mm a před karinou 2x20 mm.

9. 10. 2012 byla provedena diagnostická exstirpace krční uzliny vlevo, jež prokázala pouze reaktivní nespecifické změny.

V listopadu 2012 u pacienta stále přetrvávalo zduření LU na krku vlevo bez zvýšené teploty. Byla nasazena antibiotická léčba, klarithromycin, avšak bez terapeutického efektu.

1. 11. 2012 byla zopakována sonografie krku, která prokázala přetrvávající uzlinový syndrom vlevo, v oblasti II a III. Paket uzlin zasahoval částečně i do oblastí I a V. V oblasti IV byla viditelná jedna uzlina vel. 18x12x10 mm. Všechny uzliny měly akcentaci hilu, ve kterém byla zvýšená perfúze, ale vlastní parenchym i periferie byly prakticky s minimální perfúzí. Parenchym měl žlázovou texturu.

19. 11. 2012 podstoupil pacient bronchoskopii, která neprokázala žádné známky tumorózní léze v oblasti bronchiálního stromu (obr. 2). Byly zde však patrné makroskopické známky zánětu. Autofluorescenční bronchoskopie nepotvrdila žádný patologický nález. V bronchoalveolární laváži z levé linguly byly prokázány ojedinělé cylindrické a dlaždicové epitelie a polymorfonukleární leukocyty. Hlenová vlákna ani mikroorganismy nebyly nenalezeny. Cytologie z BAL neprokázala žádné patologické změny. Mikrobiologická primokultura udávala kontaminaci orofaryngeální flórou, mykologické vyšetření bylo negativní.

18. 12. 2012 byla zopakována probatorní excize z LU na krku vlevo. Histologicky byly přítomny opět pouze reaktivní změny.

28. 1. 2013 se při CT (obr. 3) a PET CT (obr. 4) zobrazily zvětšené LU na krku a periklavikulárně vlevo a vpravo laterálně jen s mírnou metabolickou aktivitou. Hematologické vyšetření z března 2013 neprokázalo žádnou patologii v krevním obrazu.

19. 4. 2013 byla u pacienta provedena bloková krční disekce II - V vlevo. Nález byl předběžně histologicky verifikován jako lymfoproliferace spadající do rámce hyalinně - vaskulárního typu Castlemanovy choroby (obr. 6, obr. 7). Nádorové bujení nebylo ve vyšetřených LU zastiženo. Materiál byl odeslán k dovyšetření do lymfomového centra, kde byla diagnóza potvrzena.

T. č. je pacient dispenzarizován na ORLK ÚVN v Praze, kam i nadále dochází s recidivující levostrannou krční lymfadenopatií, která se objevuje při virózních a bakteriálních infekcích. Při nich dochází k antigenní stimulaci lymfatických uzlin, a tedy jejich reaktivnímu zvětšení (obr. 5). Po nasazení antibiotické (amoxicilin a kyseliny klavulanové) a kortikoidní (prednisonu) terapie následuje vždy dobrá klinická odpověď. Vzhledem k tomuto faktu neindikovalo hematologicko–onkologické konzílium další terapii.

Poznámka: Obrázky 1-7 - Zdroj Nemocnice Na Homolce.

Práce byla podpořena z projektu: MO1012.

ZÁVĚR

Cílem práce bylo demonstrovat vzácné onemocnění lymfatických uzlin v oblasti hlavy a krku, Castlemanovu chorobu, a poukázat na diagnostické a terapeutické obtíže (obr. 8) (4)).

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Šárka Zavázalová

ORL klinika 3. LF UK a ÚVN

U Vojenské nemocnice 1200

169 02 Praha 6

e-mail: sarka.zavazalova@uvn.cz