Porovnanie vzájomných asociácií a senzitivity jednotlivých diagnostických metód v procese identifikácie extraezofageálneho refluxu

Souhrn

Úvod: Extraezofageálny refl ux je častým nálezom u pacientov v ORL ambulancii. Cieľom štúdie je porovnanie senzitivity a vzájomných kombinácií jednotlivých dia gnostických metód v procese identifi kácie extraezofageálneho refl uxu (Refl ux Symptom Index – RSI, Refl ux Finding Score – RFS, orofaryngeálna pH-metria RESTECH Dx-pH System, dia gnosticko-terapeutický test – DTT). Materiál a metodika: Do štúdie bolo zaradených 30 pacientov. U 20 z nich bol refl ux preukázaný orofaryngeálnou pH-metriou, u 10 bola pH-metria negatívna. Každý z pacientov vyplnil RSI dotazník, podstúpil videolaryngoskopické vyšetrenie hrtana, orofaryngeálnu pH-metriu RESTECH Dx-pH System a dia gnosticko-terapeutický test za pomoci inhibítorov protónovej pumpy po dobu 3 mesiacov bez ohľadu na výsledok orofaryngeálnej pH-metrie. Zisťovali sme toleranciu orofaryngeálnej pH-metrie RESTECH Dx-pH System. Ďalším cieľom bolo zachytenie hlavných trendov v dátach pomocou deskriptívnej analýzy a získanie generalizovateľných záverov o vnútorných vzťahoch medzi jednotlivými dia gnostickými metódami a charakteristikami pacientov pomocou inferenčnej analýzy. Výsledky: Tolerancia orofaryngeálnej pH-metrie RESTECH Dx-pH System bola v našom súbore 97,14 %. Korelačné indexy naznačujú zanedbateľné, prípadne iba veľmi slabé asociácie medzi výsledkami jednotlivých metód. Na základe inferenčnej analýzy vykonanej pomocou zostrojenia odhadu incidencie až tri dvojkombinácie vykazovali rovnakú mieru pozitivity (82,90 %; 95% CI 70,5–95,3 %). Menovite to sú RSI × DTT, RFS × DTT a pH metria × DTT. Záver: Orofaryngeálna pH-metria RESTECH Dx-pH System je vhodnou dia gnostickou metódou v kombinácii s ostatnými metódami používanými v dia gnostike mimopažerákového refl uxu vzhľadom na dobrú toleranciu vyšetrenia pacientami. Avšak jej samostatné použitie pri dia gnostike EER je vo viacerých prácach spochybňované, čo možno považovať za limitáciu práce. Paralelné použitie subjektívnych a objektívnych dia gnostických metód v kombinácii s dia gnosticko-terapeutickým testom je senzitívnym spôsobom identifi kácie pacientov s extraezofageálnym refl uxom.

Klíčová slova:

extraezofageálny reflux – orofaryngeálna pH-metria – diagnosticko-terapeutický test – Reflux Finding Score – Reflux Symptom Index

Úvod

V posledných rokoch je čoraz viac respiračných a otorinolaryngologických ochorení spájaných s pôsobením extraezofageálneho refl uxu (EER). Mimopažerákový refl ux a gastroezofageálna refluxová choroba (GERD) sú príbuzné, avšak samostatné ochorenia, ktoré sa líšia patofyziológiou, rizikovými faktormi, liečbou i prognózou [1]. Extraezofageálny refl ux je prienik (duodeno) gastrického obsahu nad úroveň horného pažerákového zvierača do oblasti horných i dolných dýchacích ciest, hltana a ústnej dutiny. Ako fyziologický je označovaný, ak nespôsobuje subjektívne ťažkosti a nevyvoláva slizničné zmeny. EER považujeme za patologický, ak ťažkosti spôsobuje, alebo sú prítomné patologické zmeny v oblasti laryngu, faryngu, respiračného traktu alebo ústnej dutiny.

Pre EER sa v literatúre používa viacero synoným ako laryngofaryngeálny reflux, faryngeálny kyslý reflux či vysoký proximálny refl ux [2–5]. GERD a EER predstavujú samostatné klinické jednotky a vyskytovať sa môžu samostatne alebo súčasne [2–5]. Sliznica horných dýchacích ciest je až 100× viac náchylnejšia na poškodenia zložkami refl uxátu v porovnaní so sliznicou pašeráka [4]. Tento rozdiel je podmienený odlišným histologickým zložením, molekulárne-bio logickými vlastnosťami buniek a absenciou niektorých obranných mechanizmov. V distálnom pažeráku sa až 50 refluxných epizód pH < 4,0 za 24 hodín považuje za fyziologický stav. Naproti tomu sliznica hrtana je o veľa zraniteľnejšia, a preto i nízka enzymatická aktivita pepsínu (až do pH 6,5) a krátka doba expozície (iba 3 epizódy za týždeň) môže spôsobiť jej poškodenie [6]. V praxi tento rozdiel v senzitivite sliznice pažeráka a hrtana znamená, že pacienti s laryngeálnymi prejavmi EER (napr. zadná laryngitída či granulómy) nemusia mať žiadne príznaky GERD a môžu mať i celkom normálny nález pri ezofagogastrofi broskopii [7].

Wiener et al. pomocou vysoko citlivého zariadenia na záznam orofaryngeálneho pH detekovali v oblasti hltana i prítomnosť aerosólu a s ním spojené refl uxné epizódy [8]. V aerosolových refl uxátoch je koncentrácia škodlivín (najmä pepsínu) v porovnaní s tekutým refl uxátom žalúdočného obsahu nižšia, avšak šíri sa rýchlejšie i do vzdialenejších oblastí. Prítomnosť aerosólových refl uxátov sa spája s prítomnosťou pepsínu a žlčových kyselín. Tie môžu byť prítomné v stredouší, prínosových dutinách či vo vzorkách odobratých z bronchoalveolárnej laváže. U pacientov s EER býva poškodená predná komisúra hlasiviek a subglotická oblasť, pričom hlasivky zápalové zmeny nevykazujú [8].

Do klinickej praxe je postupne zavádzaný pojem „integrovaná aerodigestívna medicína“, ktorej cieľom je upozorniť na komplikovanosť vzájomných vzťahov medzi prehĺtacími a dýchacími cestami a na potrebu liečiť mimopažerákové prejavy refl uxovej choroby pažeráka komplexne. V súčasnosti prebiehajú výskumy, ktoré si dávajú za cieľ zlepšiť dia gnostiku EER (meranie impedancie pažeráka, meranie orofaryngeálneho pH, detekcia pepsínu), patofyziológiu EER, najnovšie úlohu autonómnej nervovej dysfunkcie v patogenéze laryngofaryngeálneho refl uxu a napokon samotnú medikamentóznu terapiu, ktorá by znižovala negatívne pôsobenie pepsínu [5]. Dia gnostika za pomoci orofaryngeálnej pH-metrie RESTECH Dx-pH System predstavuje minimálne invazívny systém používaný v dia gnostike mimopažerákového refluxu, pričom využíva pH-metrický záznam z oblasti orofaryngu. Táto metóda je jedinečná tým, že je schopná zachytiť a vyhodnotiť refl ux kvapalného, ale i aerosólového charakteru, čo umožňuje podrobnú diagnostiku snímanej oblasti. Výsledkom vyšetrenia je pH-metrický záznam – graf, pričom špeciálny systém automaticky kalkuluje počet a dĺžku refl uxných epizód. V sumárnej tabuľke – reporte sa nachádzajú údaje o počte refluxných epizód, celkovom čase refl uxu a dĺžke najdlhšej epizódy, ktoré sumarizuje tzv. RYAN score, ktoré sa uvádza osobitne pre horizontálnu a vertikálnu polohu. Výhodou tohto vyšetrenia je, že je pacientami lepšie tolerované ako dvojkanálová pH-metria. Cieľom našej práce je zistiť, či existujú asociácie medzi jednotlivými základnými dia gnostickými metódami používanými v dia gnostike extraezofageálneho refl uxu.

Materiál a metodika

Pred zahájením štúdie bolo použitie subjektívneho dotazníka – Reflux Symptom Index a skórovacieho systému Refl ux Finding Score schválené pre potreby našej práce ich autorom, profesorom Belafskym. Projekt bol schválený Etickou komisiou UNB. Pacienti zaradení do štúdie boli poučení o priebehu výskumného projektu, dia gnostických meraní a podpísali informovaný súhlas. Vstupnými kritériami na zaradenie do štúdie boli dospelí pacienti (vek nad 18 rokov), ktorí trpia symptómami, ktoré sú typické pre EER (zachrípnutie, globus pharyngeus, prečisťovanie hrdla, pálenie jazyka, chronický kašeľ), a/ alebo príznakmi refl uxnej laryngitídy pri laryngoskopickom vyšetrení. Podmienkou na zaradenie do štúdie bolo trvanie príznakov minimálne tri mesiace, čím sme vylúčili pacientov s akútnym alebo subakútnym infekčným zápalom v oblasti hltana a hrtana, ktoré môžu spôsobovať podobné ťažkosti ako EER. Po podpísaní informovaného súhlasu sme od pacientov odobrali anamnézu, na základe ktorej bol zaznamenaný dotazník s nasledujúcimi údajmi, ako sú pohlavie, vek, hmotnosť, výška, z toho vypočítaný index telesnej hmotnosti (BMI). Súčasťou anamnézy boli údaje o fajčení, konzumácii alkoholu a o prítomnosti pocitu pálenia záhy. Následne pacienti vyplnili dotazník Refl ux Symptom Index, ktorým možno merať mieru príznakov refl uxu. Ďalej pacienti podstúpili videolaryngoskopické vyšetrenie, pri ktorom sme pozorovali objektívne známky refl uxu v hrtane a zaznamenali sme ich ako Refl ux Finding Score.

Štúdia prebiehala v UNB sv. Cyrila a Metoda na Klinike otorinolaryngológie, chirurgie hlavy a krku LF UK a UN v Bratislave od 22. 9. 2020 do 31. 8. 2021. Celkovo bolo vyšetrených 35 pacientov, z toho 3 pacienti pri pH-metrickom vyšetrení, v RSI dotazníku a aj RFS skóre dosiahli fyziologický nález a rozhodli sa dia gnosticko-terapeutický test neabsolvovať. U jedného pacienta došlo k predčasnému ukončeniu orofaryngeálnej pH-metrie pre netolerovanie sondy, ktorú si predčasne vytiahol. Vyšetrili sme pH-metriou i jedno dieťa, ktoré nespĺňalo kritériá zaradenia do nášho súboru, preto títo pacienti boli zo štúdie vyradení.

Všetci pacienti vyplnili anamnestický dotazník, dotazník Reflux Symptom Index (RSI). Následne boli pacienti vyšetrení videolaryngoskopicky na ORL ambulancii a zhodnotenie nálezu v oblasti laryngu bolo hodnotené ORL lekárom podľa Refl ux Finding Score (RFS). Ďalej pacienti podstúpili vyšetrenie za pomoci 24-hodinovej orofaryngeálnej pH- -metrie RESTECH Dx-pH System, po vyšetrení bola pacientom nasadená liečba inhibítormi protónovej pumpy (PPI), tzv. dia gnosticko-terapeutický test (DTT). Na základe orofaryngeálnej pH-metrie sme pacientov rozdelili do dvoch skupín, na pacientov s preukázaným EER 20 pacientov a pacientov s negatívnym výsledkom v rámci pH-metrie, tých bolo 10.

Do štúdie sme zaradili 30 pacientov vo veku od 18 do 78 rokov. S ohľadom na pomer pohlaví boli ženy v o niečo vyššom zastúpení (56,7 %) oproti mužom (43,3 %). Priemerný vek vo výskumnej vzorke bol 45,4 rokov (±16,2) a BMI 26,6 (±3,9). Väčšina pacientov boli nefajčiari (76,7 %) pijúci alkoholické nápoje iba príležitostne (73,3 %). Takmer presná polovica respondentov nepociťovala žiadne pálenie záhy (53,3 %), presne tretina ju pociťuje iba 1× týždenne (33,3 %) a iba 13,4 % odpovedalo, že ju pociťuje viac ako 1× týždenne. V rámci ďalších anamnéz väčšina pacientov uvádzala prítomnosť globus pharyngeus (83,3 %), prečisťovanie hrdla (80,0 %), avšak iba necelá polovica zachrípnutie (46,6 %).

V prospektívnej štúdii sme zisťovali toleranciu orofaryngeálnej pH-metrie RESTECH Dx-pH System, ďalším cieľom bolo prostredníctvom štatistických analýz zachytenie hlavných trendov v dátach pomocou deskriptívnej analýzy vo forme absolútnych a relatívnych početností a získanie generalizovateľných záverov o vnútorných vzťahoch medzi jednotlivými dia gnostickými metodikami a charakteristikami pacientov pomocou inferenčnej analýzy.

Nakoľko výstupné hodnoty diagnostických metód sú rôzneho typu, spojitom v prípade RSI a RFS a binárne pre DTT a pH-metria, pre porovnanie asociácií medzi nimi sme použili viacero typov korelačných indexov. Pearsonov korelačný koefi cient (r), v prípade porovnania dvoch spojitých premenných (s normálnym rozdelením), bodový biseriálny koefi cient (rpb) pre porovnanie spojitej a binárnej premennej a φ-koefi - cient v prípade porovnania dvoch binárnych premenných. Získané koeficienty sme interpretovali podľa Schober et al. (2018) nasledovne, pričom korelácia bola: zanedbateľná (0,00–0,10); veľmi slabá (0,11–0,39); mierna (0,40–0,69); silná (0,70–0,89); veľmi silná (0,90–1,00). Dáta prezentujeme vo forme korelačnej matice.

S cieľom identifikovať kombináciu dvoch metodík, ktorá vykazuje najvyššiu EER pozitivitu pacientov, sme aplikovali konštrukciu exaktných Blakerových intervalov pre diskrétne rozdelenie – a to tak, že sme vypočítali priemernú incidenciu pozitivity pacientov pre všetky dvojkombinácie metodík na úrovni vzorky (n pacientov = 30) a na základe týchto hodnôt odvodili 95% intervaly spoľahlivosti na úrovni populácie, z ktorej vzorka pochádza (tzv. populačný odhad). Výsledky tejto analýzy prezentujeme v tabuľkovej forme, ako aj vo forme stĺpcových grafov s nanesenými 95% CI. Výsledky jednotlivých testovaní sú prítomné jednak v sumárnych/diagnostických tabuľkách a jednak v grafi ckej vizualizácii.

Výsledky

Tolerancia orofaryngeálnej pH-metrie RESTECH

Tolerancia tejto vyšetrovacej metódy v našom súbore bola 97,14 %.

Asociácia medzi základnými dia gnostickými metódami v diagnostike EER

Pri zisťovaní vzájomných asociácií diagnostických metód v dia gnostike sme použili viacero typov korelačných indexov. Korelačné indexy naznačujú zanedbateľné, prípadne iba veľmi slabé asociácie medzi výsledkami jednotlivých metód (vo všetkých prípadoch sú však p-hodnoty nesignifikantné; tab. 1; graf 1). Toto zistenie naznačuje, že dia gnostické metódy sú si navzájom nezávislé a pozitivita pacienta v ľubovoľnej jednej z nich neznamená automaticky pozitivitu v ľubovoľnej druhej.

Senzitivita dia gnostických metód používaných na identifi káciu EER

Na určenie senzitivity dia gnostických metód sme použili inferenčnú analýzu vykonanú pomocou zostrojenia odhadu incidencie pozitivity na úrovni populácie. Na základe tejto analýzy nie je možné vyselektovať kombináciu metodík, pri ktorej je signifi kantne najvyššia pozitivita pacientov na prítomnosť patologického mimopažerákového refl uxu. Až tri dvojkombinácie vykazujú rovnakú mieru pozitivity (82,90 %; 95% CI 70,5– –95,3 %). Menovite to sú RSI × DTT, RFS × DTT a pH-metria × DTT – všetky ostatné kombinácie sú navyše zo štatistického hľadiska v incidencii pozitivity zhodné (ich intervaly spoľahlivosti sa prekrývajú; tab. 2; graf 2).

Diskusia

Orofaryngeálna ako i dvojkanálová pH- -metria sú metódy, ktoré nie sú štandardnou súčasťou ORL vyšetrenia, preto po anamnestickom dotazníku RSI, komplexnom ORL vyšetrení a zhodnotení RFS ako ďalší krok často nasleduje diagnosticko- terapeutický test (DTT) pomocou inhibítorom protónovej pumpy. IPP nemajú časté vedľajšie účinky a sú pomerne dobre znášané [9].

Zeleník skúmal koreláciu RSI a RFS u všetkých zaradených pacientov s podozrením na EER. Medzi RSI a RFS zaznamenal len veľmi malú závislosť (r = 0,255; p = 0,0218) [10], v našom súbore bola absencia tejto korelácie potvrdená (r = 0,087; p = 0,645). Mesallam et al. skúmali koreláciou medzi RSI a RFS u pacientov, ktorí mali RSI vyššie než 13 a zistili silnú koreláciu (r = 0,86; p < 0001) [11]. Rozdiely medzi jednotlivými autormi môžu byť spôsobené aj tým, že v prípade Mesallam et al. išlo o retrospektívnu štúdiu a menší súbor pacientov [11]. Geraldi et al. porovnávali RFS s RSI v skupine pacientov s laryngofaryngeálnym refluxom. Celkovo bolo hodnotených 3 932 pacientov, medzi RSI a RFS sa našla mierna korelácia (r = 0,484; p < 0,0001). Na základe týchto výsledkov považujú RSI a RFS ako objektívne a konzistentné parametre, s nízkymi nákladmi a vysokou praktickosťou a odporúčajú používať tieto testy v klinickej praxi [12]. Mallikarjunappa a Deshpande porovnali RSI a RFS u ambulantne vyšetrených ORL pacientov s príznakmi laryngofaryngeálneho refl uxu. Zaznamenali citlivosť, špecifi citu, pozitívnu prediktívnu hodnotu, negatívnu prediktívnu hodnotu a presnosť RSI. Zo 165 pacientov bolo 53,9 % žien. Priemerné skóre RSI u mužov bolo 11,9 a 11,5 a priemerné skóre RFS bolo 6,4; resp. 5,7. RSI mala 79,1% senzitivitu a 83,7% špecifi citu pri dia gnostike laryngofaryngeálneho refluxu s pozitívnou prediktívnou hodnotou 76,8 % a negatívnou prediktívnou hodnotou 85,4 % a presnosťou 81,8 %. Došlo k podstatnej zhode medzi RSI a RFS [13]. Treba myslieť na to, že hodnotenie RFS pri akútnom respiračnom infekte, u fajčiarov s fajčiarskou laryngitídou a u pacientov s funkčnými poruchami hlasu, zvýšenou hlasovou námahou môže byť vyššie, čo môže skresľovať výsledok. Zeleník navrhuje posunúť hranicu u týchto pacientov na vyššiu napr. RFS > 10 [14]. Preto do budúcna by bolo vhodné pre hodnotenie RFS u tejto skupiny pacientov určiť patologické skóre určujúce prítomnosť mimopažerákového refl uxu na väčšom súbore pacientov.

Becker et al. vo svojej práci z roku 2011 uvádzajú, že patofyziológia a objektívna dia gnóza laryngofaryngeálneho refl uxu je stále nejasná. Korelácia medzi GERD, symptómami EER a odpoveďou na inhibítory protónovej pumpy je slabá. Ako možné potenciálne príčiny EER uvádzajú pôsobenie H+K+ATPázy. V tejto štúdii korelujú výsledky faryngeálnej pH-metrie s laryngeálnymi H+K+ATPázovými protónovými pumpami, subjektívnym hodnotením a odpoveďou na liečbu. Pre pacientov so symptómami EER môže pozitívna korelácia a terapeutický účinok terapie IPP ponúknuť nový dia gnostický a terapeutický prístup [15].

V štúdii z roku 2012, kde cieľom bolo porovnanie výsledkov Dx pH-metrie s impedanciou MII a subjektívnymi refluxnými skórovacími systémami, pričom zisťovali každodennú variabilitu. Analyzovali celkovo 30 pacientov s podozrením na EER. Boli značné rozdiely medzi MII a výsledkami Dx pH-metrie: prvý deň (zhoda 11 z 30, kappa 0,177) a druhý deň (zhoda 14 z 30, kappa 0,036). Boli zistené štatisticky významné rozdiely v korelácii všetkých jednotlivých epizód refl uxu (n = 453) Dx pH s MII a naopak. Podľa ich záverov hladiny kyslého pH hltana zistené pomocou Dx pH-metrie nesúvisia s GERD a epizódy kyslého ezofageálneho refl uxu nevedú k zmenám pH hltana. Preto je potrebné prehodnotiť etiológiu EER, pretože ani zmiešaný, ani plynný refl ux nevedie k zmene pH hltana. Mali by sa vziať do úvahy ďalšie faktory, ktoré produkujú alebo zadržiavajú kyseliny [16].

Za najpresnejšiu dia gnostiku EER sa považuje 24-hodinová dvojkanálová pH-metria s impedanciou [17]. V našom súbore pacientov sme použili orofaryngeálnu pH-metriu systémom RESTECH, tolerancia tejto metódy bola 97,14 %, čo je podobné ako uvádzajú i iní autori [10, 18].

Záver

Orofaryngeálna pH-metria RESTECH Dx-pH System je vhodnou dia gnostickou metódou v kombinácii s ostatnými metódami používanými v dia gnostike mimopažerákového refl uxu vzhľadom na dobrú toleranciu vyšetrenia pacientami. Na základe našej analýzy nie je možné vyselektovať kombináciu metodík, pri ktorej je signifi kantne najvyššia pozitivita pacientov na prítomnosť patologického mimopažerákového refl uxu. Až tri dvojkombinácie vykazujú rovnakú mieru pozitivity (82,90 %; 95% CI 70,5–95,3 %). Menovite to sú RSI × DTT, RFS × DTT a pH-metria × DTT.

Prehlásenie o strete záujmov

Prehlasujem, že v súvislosti s témou, vznikom a publikáciou tohto článku nie som v strete záujmov a vznik ani publikácia článku nebola podporená žiadnou farmaceutickou firmou. Toto prehlásenie sa týka aj všetkých spoluautorov.

Poďakovanie

Na tomto mieste by sme chceli poďakovať kolegom, ktorí pomohli pri zbere dát. Naša vďaka patrí pacientom, ktorí boli ochotní zúčastniť sa štúdie. Poďakovanie patrí doc. MU Dr. Karolovi Zeleníkovi, PhD., za odborné rady a štatistikovi Mgr. Ladislavovi Naďovi, PhD., za pomoc pri analýze zozbieraných dát.

ORCID autorov

K. Lukáčová ORCID 0009-0004-9115-6066,
Z. Javorská ORCID 0000-0002-4156-8562,
M. Tedla ORCID 0000-0002-3471-7195.

Prijaté k recenzii: 7. 12. 2021
Prijaté do tlače: 25. 4. 2022
 

MU Dr. Kristína Lukáčová
ORL klinika
FNsP Nové Zámky
Slovenská 11A
940 34 Nové Zámky
klukacovak@gmail.com