Deficit transportu riboflavinu – progresivní postsynaptická auditorní neuropatie a ztráta svalové síly

Souhrn

Deficit transportu riboflavinu (RTD), známý také jako Brown-Vialetto-van Laere syndrom, je vzácné onemocnění, které na základě poruchy oxidativního metabolizmu vede k úbytku neuronů v jádrech hlavových i periferních nervů. Projevy jsou ztráta svalové síly, ptóza očního víčka, bulbární syndrom a respirační potíže doprovázené těžkou postsynaptickou sluchovou neuropatií. Je-li projeven v dětském věku, vede k úmrtí pro respirační selhání v řádu měsíců až let. Na prezentovaném případu familiárního výskytu u sourozenců je demonstrována nutnost rychlého zahájení substituční léčby riboflavinem, která může předejít rozvoji onemocnění nebo alespoň zmírnit jeho projevy a zvýšit šanci na úspěšnou rehabilitaci sluchu. Při záchytu sluchové neuropatie u dětí doporučujeme vyšetření multigenového NGS/MPS panelu, který zahrnuje i vzácnější příčiny vrozené poruchy sluchu. V případě výskytu jakéhokoli dalšího příznaku onemocnění je třeba neprodleně zahájit substituční léčbu.

Klíčová slova:

kochleární implantace – deficit transportu riboflavinu – sluchová neuropatie

Úvod

Deficit transportu riboflavinu (RTD – riboflavin transporter deficiency), označován též jako Brown-Vialetto-van Laerův syndrom, je vzácné neurodegenerativní onemocnění s prevalencí menší než 1/1 000 000. V databázi vzácných onemocnění Orpha.net je vedeno pod kódem ORPHA: 97229. Dědičnost je ve většině případů autozomálně recesivní [1, 2]. Projevuje se mnohočetnými neuropatiemi hlavových, motorických i senzorických nervů a je řazeno do skupiny progresivních onemocnění motoneuronu [3]. Patofyziologickým podkladem je deficit funkce transportérů pro riboflavin 2 a 3, které jsou kódovány geny SLC52A2 a SLC52A3 (dříve C20orf54) [4–7].

Riboflavin – vitamin B2 (7,8-dimethyl-10-ribityl-isoalloxazine) je prekurzorem pro flaviny, které se účastní mitochondriálních redoxních reakcí (mitochondrial electron chain reaction) nezbytných pro normální buněčný metabolizmus (obr. 1) [4, 8]. Člověk přijímá riboflavin v potravě, zvláště v masu, mléku a zelené zelenině. Doporučená denní dávka u dětí je 0,4 mg [7]. Výsledkem deficitu buněčného využití riboflavinu je prioritně úbytek neuronů v motorických i senzorických jádrech hlavových i periferních nervů a degenerace spinocerebelární a pyramidové dráhy [6]. Klinickým korelátem je rozvoj polyneuropatie [4]. Onemocnění může začít v mladém dospělém věku či v adolescenci jako progresivní senzorineurální nedoslýchavost, následovaná projevy parézy VII.–XII. hlavového nervu, dolního motoneuronu končetin a respirační nedostatečností (tab. 1) [3]. Typicky jsou iniciální projevy zaznamenány v prvních letech života (dříve označované jako Fazio-Londe syndrom) s rychlou progresí onemocnění. Projevuje se bulbární symptomatikou (porucha polykání a hybnosti hlasivek – stridor), ptózou očních víček, slabostí obličejového svalstva a horních končetin a progredující dechovou nedostatečností až selháním s nutností ventilační podpory [3–5]. Neléčený RTD v dětském věku má infaustní prognózu vedoucí k úmrtí na respirační selhání do 6–18 měsíců [3].

Na základě typických příznaků může být diagnostika podpořena laboratorními testy oxidativního metabolizmu – stanovení profilu acyl carnitinu v plazmě nebo snížené hodnoty flavinů – u 59 % případů ve studii Foley byly prokázány odchylky, které se upravily po vysokodávkované léčbě riboflavinem [6]. Definitivní diagnostikou je průkaz patogenní varianty v genech SLC52A2 a SLC52A3.

V léčbě využíváme suplementaci vysokými dávkami riboflavinu [5]. Včasné nasazení léčby je kriticky důležité [2, 9]. Suplementace vede k zastavení progrese symptomů, a pokud je podána brzy (v řádu týdnů nebo měsíců po projevení příznaků), vede k redukci potíží, zlepšení svalové síly, zlepšení sluchu a zraku.

 

Kazuistika

Předkládáme kazuistiku rodiny s potvrzeným výskytem RTD. Rodiče jsou přenašeči patogenní varianty genu SLC52A3 kódující transportér pro riboflavin 3 (tato skutečnost nebyla před projevením onemocnění známa). U jejich dcery se ve věku 23 měsíců, po předchozím prodělání planých neštovic a očkování proti viru klíšťové encefalitidy, projevila symetrická ptóza očních víček a hypomimie. Následně po jednom měsíci přestala dívka mluvit a objevil se stridor. Ve věku 24 měsíců byla přijata ke kompletnímu vyšetření na specializovanou dětskou neurologickou kliniku. Byla vyloučena neurosvalová onemocnění, neuroinfekce i postvakcinační encefalomyelitida. Pro parézu hlasivek spojenou s respiračními potížemi byla provedena tracheostomie. Posléze se u dívky rozvinul bulbární syndrom s poruchou polykání a těžká retrokochleární vada sluchu (obr. 2), zároveň se projevily i respirační potíže a slabost dolních končetin. Na oddělní lékařské genetiky bylo zahájeno molekulárně genetické vyšetření kongenitálních myastenických syndromů, následně byla metodou masivního paralelního testování zachycena patogenní varianta genu SLC52A3. Pomocí klasické sekvenace byla určena varianta c.44G>T p.Gly15Val genu SLC52A3 v homozygotní formě, která byla následně ve formě heterozygotní potvrzena i u rodičů. Tři měsíce od započetí diagnostického procesu byla stanovena diagnóza RTD (Brown-Vialetto-van Laere syndrom) a zahájili jsme substituční léčbu riboflavinem. Dávkovací schéma se vyvíjelo od 10 mg/kg/den iniciální dávky po současných 100 mg/kg/den jako udržovací účinná suplementace. Dávka je rozdělena do tří podání ráno, v poledne a večer. Anamnéza onemocnění je shrnuta v tab. 2. Léčba vedla k zastavení progrese onemocnění, postupně došlo ke zlepšení motoriky. Bohužel léčba nevedla ke zlepšení sluchu. Pokus o rehabilitaci sluchu sluchadly byl neúspěšný. Zahájili jsme surdopedickou péči [10]. Ve 4 letech (2 roky po stanovení diagnózy) byla provedena kochleární implantace (CI) vpravo. Pomocí plánovacího otologického softwaru OTOPLAN (CAScination, Švýcarsko) a preoperačního HRCT byla stanovena délka kochleárního duktu CDL = 36,6 mm (Cochlear Duct Length) (obr. 3). Na základě CDL byla zvolena optimální délka elektrodového svazku (31,5 mm) implantačního systému Synchrony 2 + FlexSOFT; zvukový procesor RONDO 3 (MED-EL, Rakousko) umožňující plné pokrytí, a tím elektrickou stimulaci po celé délce Cortiho orgánu. Pooperačně byla poloha zavedeného svazku elektrod ověřena pomocí RTG snímku (obr. 4).

V rámci sluchové rehabilitace s CI dívka dochází na pravidelná ladění zvukového procesoru. Nyní používá jednu poslechovou mapu optimalizovanou s ohledem na maximální možný přínos a komfort pacientky. Nastavení je uzpůsobeno diagnóze RTD a předpokladu insuficience přenosu zvukové informace v důsledku retrokochleární vady. Nastavení je založeno na zpracování zvuku ve frekvenčním rozsahu 250–8 500 Hz s logaritmickým rozložením frekvencí, na jednodušší strategii kódování zvukového signálu HDCIS (High-Definition Continuous Interleaved Sampling) a trifazických stimulačních pulzech. Standardně používaná kódovací strategie FS4 (Fine Structure) a bifazické stimulační pulzy neměly primárně dostatečný přínos. Nové nastavení se ukázalo efektivnější a umožnilo dosáhnout současné rozvinuté sluchové percepce. Poslechová mapa je frekvenčně vyrovnaná a maximální elektrické stimulační úrovně dosahují v aktuálním nastavení 40–47 qu (charge units; MED-EL) (obr. 5).

Efekt implantace byl v prvních měsících až do 1 roku po implantaci nepatrný, stěžejní bylo další rozvíjení znakového jazyka. Toho času je dívka 3 roky po CI, vokalizuje, snaží se opakovat samohlásky a jednoduchá slova. Zisková křivka dosahuje 40 dB HTL při poslechu ve volném poli (obr. 6). Percepce slov je schopna z uzavřeného souboru. Hlavním komunikačním kanálem zůstává znakový jazyk, trvá péče surdopeda a logopeda. Dívka je motoricky bez deficitu, pozvolna se obnovuje mimika. Vzhledem k trvání bulbární symptomatiky – nehybnost hlasivek, dysfagie a fluoroskopicky prokázaná aspirace potravy – je stále nosičkou TS kanyly a PEG.

Bratr dívky je také homozygotem patogenní varianty c.44G>T p.Gly15Val v genu SLC52A3, jeho onemocnění bylo odhaleno včas díky genetickému testování rodiny. Stejně tak byla včas zahájena substituční léčba riboflavinem. Toho času užívá 90 mg/kg/den. Při vyšetření ABR (auditory brainstem responses) jsme nebyli schopni interpretovat zachycené křivky (obr. 7). Tranzientně evokované otoakustické emise (TE-OAE) normálně výbavné, při slovní audiometrii nedosahuje 100% srozumitelnosti na žádné hladině intenzity stimulu. Toho času navštěvuje druhou třídu základní školy a nemá komunikační potíže, nepoužívá žádnou sluchovou kompenzační pomůcku.

 

Diskuze

Jak bylo demonstrováno v anatomických i klinických studiích, RTD vede k fyzickému úbytku až úplnému vymizení neuronů v oblasti motorických i senzorických jader hlavových nervů i jejich ascendentních drah [4, 11]. Ztráta buněčné populace v ganglion spirále a vyšších etáží sluchové dráhy vede k postsynaptické auditorní neuropatii (ANSD – auditory neuropathy spectrum disorder) [1, 12, 13]. Čím déle onemocnění trvá, tím je poškození větší a jeho nevratnost definitivní. Kochleární implantace může být úspěšná v případě zachování určité buněčné populace sluchové dráhy. Oproti přirozenému akustickému stimulu je elektrická stimulace robustnější a vede k synchronické aktivaci neuronů, což je u spektra auditorní neuropatie zásadní [12, 13].

V léčbě využíváme suplementaci vysokými dávkami riboflavinu [5]. Iniciálně 10 mg/kg/den, následně je dávka zvýšena až na 60 mg/kg/den [6, 7]. U dospělých pacientů je podávána dávka 1 500 mg/den [6]. Včasné nasazení léčby je kriticky důležité [2]. Suplementace vede k zastavení progrese symptomů, a pokud je podána brzy (v řádu týdnů nebo měsíců po projevení příznaků), vede k redukci potíží, zlepšení svalové síly, zlepšení sluchu a zraku. Při pozdním nasazení je často poškození tkání nevratné, nicméně je zastavena další progrese nemoci. Žádný ze substituovaných pacientů posuzovaných v přehledové práci Jaegera a Bosche [7] nezemřel, u 71 % došlo ke zlepšení potíží. Vedlejší příznaky léčby jsou pozorovány vzácně – jedná se o gastrointestinální potíže [7]. Léčbu zahajujeme na základě podezření na RTD a pokračujeme s ní po genetické verifikaci [1, 7, 14, 15]. Experimentální studie na neuronech izolovaných od pacientů s RTD potvrdila klinické pozorování účinnosti přídatné léčby antioxidanty (vitamin C, idebenon, koenzym Q10 a EPI-743) [16].

První reportované případy kochleární implantace se objevily v roce 2011 u dospělých sourozenců. Projevovaly se těžkou retrokochleární nedoslýchavostí s nedostatečným efektem sluchadlové korekce. CI byla provedena desítky let po projevení iniciálních symptomů. Efekt CI u dlouhotrvající anamnézy těžké poruchy sluchu byl neznatelný, u sestry, která měla postižení mírnější, vedla CI i po 30 letech ke zlepšení sluchového vnímání [11]. Obdobně úspěšná CI po 7 letech od počátečních příznaků byla u adolescentního pacienta popsána i ve studii Arantes do Amaral et al. [15].

Jager et al. [7] prezentují ve své studii sourozence, jejichž projevy byly zaznamenány ve věku 3 a 6 měsíců. Projevům dominovala svalová slabost, u chlapce respirační selhávání s nutností dechové podpory. Díky časnému zahájení a trvání substituční léčby jsou oba sourozenci po 6 a 9 letech od iniciálních příznaků asymptomatičtí. Rychlost normalizace neurologického nálezu byla u dívky diagnostikové ve 3 měsících věku enormně rychlá (7 dnů), oproti chlapci, který byl diagnostikován později a měl 4 roky zavedenu tracheostomickou kanylu.

Menezes et al. [13] ve své studii obsáhle referují o souboru šesti dětí s RTD. U pěti došlo ke zlepšení sluchu při substituční léčbě a kompenzaci sluchu sluchadly, u jednoho dítě bylo pro těžkou nedoslýchavost přistoupeno k jednostranné kochleární implantaci. Efekt CI byl enormní a po šesti měsících mohla dívka pokračovat ve verbálním způsobu výuky.

Nutnost individuálního přístupu ke korekci sluchu demonstrují ve svém case reportu Mutlu et al. [14]. Popisují audiologicky dobře dokumentovaný případ 6letého chlapce s bulbární symptomatologií a ANSD (auditory neuropathy spectrum disorder) se zachovalými TE-OAE a neměřitelnými kmenovými evokovanými potenciály. Před zahájením substituce byly prahy sluchu stanoveny pomocí audiometrie hrou 80 dB. Po 20 měsících léčby riboflavinem je jeho diskriminační práh řeči (SRT) se sluchadly 30 dB.

Napříč publikovanými studiemi zaznívá doporučení neurologického testování a genetického vyšetření u dětí s náhlým začátkem nedoslýchavosti ze spektra auditorních neuropatií [1, 7, 12, 13, 17]. Čas je negativní prediktor úspěchu rehabilitace sluchu [1, 12]. Při včasném podání léčby je RTD léčitelné onemocnění.

V případě testování sourozenců probanda navrhujeme i při zdání asymptomatického průběhu testování ABR. Při záchytu patologického nálezu můžeme považovat projev ve fenotypu jedince za velmi pravděpodobný a zahájit substituční léčbu již před přijetím výsledků sekvenování DNA.

 

Závěr

Deficit transportu riboflavinu je těžké neurologické onemocnění iniciálně se projevující ztrátou svalové síly, ptózou očních víček, bulbárním syndromem, auditorní neuropatií a může rychle progredovat do respiračního selhání. Po časném nasazení substituční léčby riboflavinem (před výsledkem genetického vyšetření) jsou projevy reverzibilní. V případě perzistující auditorní neuropatie může být kochleární implantace úspěšnou rehabilitační intervencí.

 

Prohlášení o střetu zájmu

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

 

Poděkování

Autor vyjadřuje poděkování týmu VRA z pracoviště Audio Fon Centr Brno za nezastupitelnou a příkladnou spolupráci při stanovování prahů sluchu u dětských pacientů behaviorálními technikami.